Cancer cells escape autophagy inhibition via NRF2-induced macropinocytosis.
Cancer cells escape autophagy inhibition via NRF2-induced macropinocytosis.
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癌细胞通过NRF2诱导的巨胞饮逃避自噬抑制。
DOI：
10.1016/j.ccell.2021.02.016
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发表时间：
2021-05-10
期刊：
影响因子：
50.3
通讯作者：
Karin M
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Su H;Yang F;Fu R;Li X;French R;Mose E;Pu X;Trinh B;Kumar A;Liu J;Antonucci L;Todoric J;Liu Y;Hu Y;Diaz-Meco MT;Moscat J;Metallo CM;Lowy AM;Sun B;Karin M
包括胰腺导管腺癌（PDAC）在内的许多癌症依赖于自噬介导的细胞内大分子的清除和再循环，这表明自噬阻断可能导致肿瘤饥饿。然而，迄今为止，抑制自噬的单一疗法尚未显示出有效的抗癌活性。我们现在表明，自噬阻断促使已建立的PDAC上调并利用另一种营养获取途径：巨胞饮作用（MP），该途径允许肿瘤细胞从细胞外来源提取营养并将其用于能量生成。自噬到MP的开关可能是进化保守的，不受癌细胞限制，它依赖于自噬适配器p62/SQSTM1对转录因子NRF2的激活。NRF2被致癌突变、缺氧和氧化应激激活也会导致MP上调。在自噬受损的PDAC中抑制MP会引起移植和原位肿瘤的显著代谢下降和消退，这表明自噬和MP抑制剂联合应用于临床具有治疗前景。Su等人的研究表明，自噬抑制上调了MP，而MP提供了支持自噬缺陷癌症生长的营养物质。自噬到MP的转换依赖于nrf2驱动的MP相关蛋白的诱导。
Many cancers, including pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC), depend on autophagy-mediated scavenging and recycling of intracellular macromolecules, suggesting that autophagy blockade should cause tumor starvation. However, till now autophagy inhibiting monotherapies have not demonstrated potent anti-cancer activity. We now show that autophagy blockade prompts established PDAC to upregulate and utilize an alternative nutrient procurement pathway: macropinocytosis (MP) that allows tumor cells to extract nutrients from extracellular sources and use them for energy generation. The autophagy to MP switch, which may be evolutionarily conserved and not cancer cell restricted, depends on activation of transcription factor NRF2 by the autophagy adaptor p62/SQSTM1. NRF2 activation by oncogenic mutations, hypoxia and oxidative stress also results in MP upregulation. Inhibition of MP in autophagy compromised PDAC elicits dramatic metabolic decline and regression of transplanted and autochthonous tumors, suggesting the therapeutic promise of combining autophagy and MP inhibitors in the clinic. Su et al., show that autophagy inhibition upregulates MP, which provides nutrients supporting the growth of autophagy deficient cancers. The autophagy to MP switch depends on NRF2-driven induction of MP-related proteins.
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通讯作者：
Metallo, Christian M.
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