Small-molecule inhibitors of JC polyomavirus infection.
Small-molecule inhibitors of JC polyomavirus infection.
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DOI：
10.1002/psc.2731
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发表时间：
2015-03
影响因子：
2.1
通讯作者：
Mierke, Dale F.
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Yatawara, Achani;Gaidos, Gabriel;Rupasinghe, Chamila N.;O'Hara, Bethany A.;Pellegrini, Maria;Atwood, Walter J.;Mierke, Dale F.
关键词：
JC多瘤病毒（JCPyV）感染大约50%的人类群体。在健康个体中，感染保持休眠和无症状，但在免疫抑制患者中，它可引起进行性多灶性白质脑病（PML），一种潜在的致命性脱髓鞘疾病。目前，没有针对JCPyV感染的药物，也没有用于治疗PML的药物。在这里，我们报告了JCPyV的小分子抑制剂的开发，其靶向病毒与宿主细胞之间的初始相互作用，从而阻断病毒进入。利用计算和NMR为基础的筛选技术相结合，我们的目标是在VP 1五聚体外壳蛋白的JCPyV的LSTc四糖结合位点。在我们使用SVG-A细胞的体外试验中，来自筛选的四种化合物有效地阻断了病毒感染。对于最有效的化合物，我们使用饱和转移差NMR来确定与纯化的JCPyV VP 1五聚体的结合模式。总的来说，这些结果证明了这类化合物用于最终开发JCPyV-抗病毒治疗剂的可行性。
The JC polyomavirus (JCPyV) infects approximately 50% of the human population. In healthy individuals the infection remains dormant and asymptomatic, but in immuno-suppressed patients it can cause progressive multifocal leukoencephalopathy (PML), a potentially fatal demyelinating disease. Currently, there are no drugs against JCPyV infection, nor for the treatment of PML. Here, we report the development of small molecule inhibitors of JCPyV that target the initial interaction between the virus and host cell and thereby block viral entry. Utilizing a combination of computational and NMR-based screening techniques, we target the LSTc tetrasaccharide binding site within the VP1 pentameric coat protein of JCPyV. Four of the compounds from the screen effectively block viral infection in our in vitro assays using SVG-A cells. For the most potent compound, we used saturation transfer difference NMR to determine the mode of binding to purified pentamers of JCPyV VP1. Collectively these results demonstrate the viability of this class of compounds for eventual development of JCPyV-antiviral therapeutics.
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