Targeting PRPK and TOPK for skin cancer prevention and therapy.
Targeting PRPK and TOPK for skin cancer prevention and therapy.
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DOI：
10.1038/s41388-018-0350-9
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发表时间：
2018-10
期刊：
影响因子：
8
通讯作者：
Dong Z
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Roh E;Lee MH;Zykova TA;Zhu F;Nadas J;Kim HG;Bae KB;Li Y;Cho YY;Curiel-Lewandrowski C;Einspahr J;Dickinson SE;Bode AM;Dong Z
太阳紫外线(SUV)辐射是一种主要的环境致癌物质，可导致炎症和皮肤癌。与皮肤癌相关的成本和发病率正在增加，因此识别有助于防止皮肤癌发生的分子是重要的。在这项研究中，我们鉴定了P53相关蛋白激酶(PRPK)是一种新的致癌蛋白，它被T-LAK细胞起源的蛋白激酶(TOPK)磷酸化。在小鼠模型中，TOPK基因的敲除抑制了PRPK的磷酸化，并赋予了对太阳模拟光(SSL)诱导的皮肤癌的抵抗力。在临床上，急性SSL照射显著增加了人皮肤组织的表皮厚度以及TOPK和PRPK的总蛋白和磷酸化水平。我们确定了两种PRPK抑制剂，FDA批准的罗库溴铵(Zemuron®)或倍他米松17-戊酸酯(Betaderm®)，它们可以减弱TOPK依赖的PRPK信号。重要的是，局部应用罗库溴铵或倍他米松通过抑制PRPK的激活，减少了SSL诱导的SKH1(CRL：SKH1-HRHR)无毛小鼠的表皮增生、新生血管和皮肤鳞状细胞癌(CSCC)的发展，并减少了增殖和肿瘤发生标记物COX-2、细胞周期蛋白D1和基质金属蛋白酶-9的表达。这项研究首次证明靶向PRPK可以有效地对抗SUV诱导的CSCC的发展。
Solar ultraviolet (sUV) irradiation is a major environmental carcinogen that can cause inflammation and skin cancer. The costs and morbidity associated with skin cancer are increasing, and therefore identifying molecules that can help prevent skin carcinogenesis is important. In this study, we identified the p53-related protein kinase (PRPK) as a novel oncogenic protein that is phosphorylated by the T-LAK cell-originated protein kinase (TOPK). Knockdown of TOPK inhibited PRPK phosphorylation and conferred resistance to solar simulated light (SSL)-induced skin carcinogenesis in mouse models. In the clinic, acute SSL irradiation significantly increased epidermal thickness as well as total protein and phosphorylation levels of TOPK and PRPK in human skin tissues. We identified two PRPK inhibitors, FDA-approved rocuronium bromide (Zemuron®) or betamethasone 17-valerate (Betaderm®) that could attenuate TOPK-dependent PRPK signaling. Importantly, topical application of either rocuronium bromide or betamethasone decreased SSL-induced epidermal hyperplasia, neovascularization and cutaneous squamous cell carcinoma (cSCC) development in SKH1 (Crl: SKH1-Hrhr) hairless mice by inhibiting PRPK activation, and also reduced expression of the proliferation and oncogenesis markers, COX-2, cyclin D1 and MMP-9. This study is the first to demonstrate that targeting PRPK could be useful against sUV-induced cSCC development.
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影响因子：
5.7
作者：
Gao G;Zhang T;Wang Q;Reddy K;Chen H;Yao K;Wang K;Roh E;Zykova T;Ma W;Ryu J;Curiel-Lewandrowski C;Alberts D;Dickinson SE;Bode AM;Xing Y;Dong Z
通讯作者：
Dong Z
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作者：
Fan X;Duan Q;Ke C;Zhang G;Xiao J;Wu D;Zeng X;Chen J;Guo J;Zhou J;Shi F;Zhu F
通讯作者：
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作者：
Bode, Ann M.;Dong, Zigang
通讯作者：
Dong, Zigang
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作者：
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通讯作者：
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作者：
Chang CF;Chen SL;Sung WW;Hsieh MJ;Hsu HT;Chen LH;Chen MK;Ko JL;Chen CJ;Chou MC
通讯作者：
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