Cellular Validation of a Chemically Improved Inhibitor Identifies Monoubiquitination on OTUB2.
Cellular Validation of a Chemically Improved Inhibitor Identifies Monoubiquitination on OTUB2.
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DOI：
10.1021/acschembio.3c00227
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发表时间：
2023-09-15
影响因子：
4
通讯作者：
Geurink, Paul P.
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Gan, Jin;de Vries, Jelle;Akkermans, Jimmy J. L. L.;Mohammed, Yassene;Tjokrodirijo, Rayman T. N.;de Ru, Arnoud H.;Kim, Robbert Q.;Vargas, David A.;Pol, Vito;Fasan, Rudi;van Veelen, Peter A.;Neefjes, Jacques;van Dam, Hans;Ovaa, Huib;Sapmaz, Aysegul;Geurink, Paul P.
泛素硫酯酶OTUB2是一种来自卵巢肿瘤去泛素酶超家族的半胱氨酸蛋白酶，在肿瘤进展和转移过程中经常过度表达。因此，OTUB2抑制剂的开发被认为具有重要的治疗意义，然而针对OTUB2的有效和选择性小分子抑制剂很少。在这里，我们描述了一种改进的OTUB2抑制剂LN5P45的发展，它包含一个氯乙酸肼片段，与活性位点半胱氨酸残基共价反应。LN5P45在活细胞中表现出出色的靶标结合和蛋白质组选择性。重要的是，LN5P45和其他OTUB2抑制剂强烈诱导OTUB2在赖氨酸31上的单泛素化。我们提出了未来OTUB2相关治疗的途径，并表明本研究开发的OTUB2抑制剂可以帮助揭示相关生物学的新方面，并为理解OTUB2在翻译后修饰水平上的调控提出了新的问题。
Ubiquitin thioesterase OTUB2, a cysteine protease from the ovarian tumor (OTU) deubiquitinase superfamily, is often overexpressed during tumor progression and metastasis. Development of OTUB2 inhibitors is therefore believed to be therapeutically important, yet potent and selective small-molecule inhibitors targeting OTUB2 are scarce. Here, we describe the development of an improved OTUB2 inhibitor, LN5P45, comprising a chloroacethydrazide moiety that covalently reacts to the active-site cysteine residue. LN5P45 shows outstanding target engagement and proteome-wide selectivity in living cells. Importantly, LN5P45 as well as other OTUB2 inhibitors strongly induce monoubiquitination of OTUB2 on lysine 31. We present a route to future OTUB2-related therapeutics and have shown that the OTUB2 inhibitor developed in this study can help to uncover new aspects of the related biology and open new questions regarding the understanding of OTUB2 regulation at the post-translational modification level.
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影响因子：
14.8
作者：
Koch B;Nijmeijer B;Kueblbeck M;Cai Y;Walther N;Ellenberg J
通讯作者：
Ellenberg J
DOI：
10.1107/s0907444904019158
发表时间：
2004-12-01
影响因子：
2.2
作者：
Emsley, P;Cowtan, K
通讯作者：
Cowtan, K
影响因子：
48
作者：
Auslander, David;Auslander, Simon;Fussenegger, Martin
通讯作者：
Fussenegger, Martin
影响因子：
7.7
作者：
Balakirev, MY;Tcherniuk, SO;Chroboczek, J
通讯作者：
Chroboczek, J
DOI：
10.1158/1078-0432.ccr-19-1373
发表时间：
2020-03-15
期刊：
Clinical cancer research : an official journal of the American Association for Cancer Research
影响因子：
--
作者：
Liu S;González-Prieto R;Zhang M;Geurink PP;Kooij R;Iyengar PV;van Dinther M;Bos E;Zhang X;Le Dévédec SE;van de Water B;Koning RI;Zhu HJ;Mesker WE;Vertegaal ACO;Ovaa H;Zhang L;Martens JWM;Ten Dijke P
通讯作者：
Ten Dijke P