The Evf2 Ultraconserved Enhancer lncRNA Functionally and Spatially Organizes Megabase Distant Genes in the Developing Forebrain.
The Evf2 Ultraconserved Enhancer lncRNA Functionally and Spatially Organizes Megabase Distant Genes in the Developing Forebrain.
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DOI：
10.1016/j.molcel.2018.07.024
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发表时间：
2018-09-20
期刊：
影响因子：
16
通讯作者：
Kohtz JD
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Cajigas I;Chakraborty A;Swyter KR;Luo H;Bastidas M;Nigro M;Morris ER;Chen S;VanGompel MJW;Leib D;Kohtz SJ;Martina M;Koh S;Ay F;Kohtz JD
基因调控需要在兆基(Mb)距离上选择性地靶向DNA调控增强子。在这里，我们证明了EVF2，一个云形成的Dlx5/6超强增强子(UCE)lncRNA同时定位于激活(Umad1，1.6Mb远)和抑制(Akr1b8，27mb远)的chr6靶基因，精确地调节UCE基因的距离和小鼠胚胎前脑GABA能中间神经元(INS)中的粘附素结合。转基因表达EVF2可激活Lsm8(12Mb远距离)，但不能抑制Akr1b8，支持反式激活和长程顺式抑制。通过短程(Dlx6反义)和长程(Akr1b8)抑制，EVF2-5‘UCE将同源结构域和甲氧戊酸途径调节的增强子与神经元间多样性联系起来。EVF2-3‘端是远程激活所必需的，但对于RNA云定位是必不可少的，它在功能上将RNA分为3’-激活子区域和5‘UCE-抑制/靶向区域。综上所述，这些结果支持EVF2通过对染色体拓扑的复杂影响，将依赖于lncRNA的拓扑和转录控制与神经元间多样性和癫痫敏感性联系起来，选择性地调节UCE与多个百万碱基的远距离基因的相互作用。
Gene regulation requires selective targeting of DNA regulatory enhancers over megabase (Mb) distances. Here, we show that Evf2, a cloud-forming Dlx5/6 ultraconserved enhancer (UCE) lncRNA simultaneously localizes to activated (Umad1, 1.6Mb distant) and repressed (Akr1b8, 27Mb distant) chr6 target genes, precisely regulating UCE-gene distances and cohesin binding in mouse embryonic forebrain GABAergic interneurons (INs). Transgene expression of Evf2 activates Lsm8 (12Mb distant), but fails to repress Akr1b8, supporting trans-activation and long-range cis repression. Through both short-range (Dlx6 anti-sense) and long-range (Akr1b8) repression, the Evf2–5’UCE links homeodomain and mevalonate pathway regulated enhancers to interneuron diversity. The Evf2–3’ end is required for long-range activation, but dispensable for RNA cloud localization, functionally dividing the RNA into 3’-activator and 5’UCE-repressor/targeting regions. Together, these results support that Evf2 selectively regulates UCE interactions with multi-megabase distant genes through complex effects on chromosome topology, linking lncRNA-dependent topological and transcriptional control with interneuron diversity and seizure susceptibility.
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