Adaptation to mitochondrial stress requires CHOP-directed tuning of ISR.
Adaptation to mitochondrial stress requires CHOP-directed tuning of ISR.
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DOI：
10.1126/sciadv.abf0971
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发表时间：
2021-05
期刊：
影响因子：
13.6
通讯作者：
Trifunovic A
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Kaspar S;Oertlin C;Szczepanowska K;Kukat A;Senft K;Lucas C;Brodesser S;Hatzoglou M;Larsson O;Topisirovic I;Trifunovic A
在线粒体功能障碍时，CHOP可作为一种变阻器，减轻长期应激并延缓心肌病的发作。在线粒体基因表达和蛋白质合成紊乱的情况下，一种具有综合应激反应（ISR）特征的适应性转录反应被激活。我们报告了调节线粒体应激反应的三种转录因子之间复杂的相互作用：CHOP， C/EBPβ和ATF4。我们发现CHOP作为一种变阻器，可以减轻延长的ISR，防止不利的代谢改变，并延缓线粒体心肌病的发生。在线粒体功能障碍时，CHOP需要与C/EBPβ相互作用来调节ATF4水平，从而防止ATF4调控的转录程序过度激活。这种相互作用的失败使ISR从急性状态转变为慢性状态，导致早期呼吸链缺乏、能量危机和过早死亡。因此，与之前提出的作为线粒体未折叠蛋白反应的转录激活因子的作用相反，我们的研究结果强调了CHOP在哺乳动物线粒体ISR微调中的作用。
Upon mitochondrial dysfunction, CHOP acts as a rheostat that attenuates prolonged stress and delays the onset of cardiomyopathy. In response to disturbed mitochondrial gene expression and protein synthesis, an adaptive transcriptional response sharing a signature of the integrated stress response (ISR) is activated. We report an intricate interplay between three transcription factors regulating the mitochondrial stress response: CHOP, C/EBPβ, and ATF4. We show that CHOP acts as a rheostat that attenuates prolonged ISR, prevents unfavorable metabolic alterations, and postpones the onset of mitochondrial cardiomyopathy. Upon mitochondrial dysfunction, CHOP interaction with C/EBPβ is needed to adjust ATF4 levels, thus preventing overactivation of the ATF4-regulated transcriptional program. Failure of this interaction switches ISR from an acute to a chronic state, leading to early respiratory chain deficiency, energy crisis, and premature death. Therefore, contrary to its previously proposed role as a transcriptional activator of mitochondrial unfolded protein response, our results highlight a role of CHOP in the fine-tuning of mitochondrial ISR in mammals.
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影响因子：
14.9
作者：
The Gene Ontology Consortium
通讯作者：
The Gene Ontology Consortium
影响因子：
16
作者：
Guan BJ;van Hoef V;Jobava R;Elroy-Stein O;Valasek LS;Cargnello M;Gao XH;Krokowski D;Merrick WC;Kimball SR;Komar AA;Koromilas AE;Wynshaw-Boris A;Topisirovic I;Larsson O;Hatzoglou M
通讯作者：
Hatzoglou M
影响因子：
21.3
作者：
通讯作者：
--
影响因子：
5
作者：
Aravamudhan, Sriram;Turk, Clara;Krueger, Marcus
通讯作者：
Krueger, Marcus
DOI：
10.1093/bioinformatics/btp101
发表时间：
2009-04-15
期刊：
Bioinformatics (Oxford, England)
影响因子：
--
作者：
Bindea G;Mlecnik B;Hackl H;Charoentong P;Tosolini M;Kirilovsky A;Fridman WH;Pagès F;Trajanoski Z;Galon J
通讯作者：
Galon J