The interplay between MMP-12 and t-PA in the brain after ischemic stroke.
The interplay between MMP-12 and t-PA in the brain after ischemic stroke.
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DOI：
10.1016/j.neuint.2022.105436
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发表时间：
2022-12
影响因子：
4.2
通讯作者：
Kunamneni, Adinarayana
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Veeravalli, Krishna Kumar;Challa, Siva Reddy;Nalamolu, Koteswara Rao;Fornal, Casimir A.;Mohandass, Adithya;Mussman, Justin P.;Schaibley, Claire;Kashyap, Aanan;Sama, Vinay;Wang, Billy C.;Klopfenstein, Jeffrey D.;Pinson, David M.;Kunamneni, Adinarayana
关键词：
已知组织型纤溶酶原激活剂（t-PA）表达在短暂性局灶性脑缺血和再灌注后增加。此前，我们报道了短暂性局灶性脑缺血和再灌注后，基质金属蛋白酶-12 (MMP-12) 抑制后 t-PA 下调。我们现在提供短暂性缺血后大脑中 t-PA 的时间表达以及 MMP-12 和 t-PA 之间相互作用的数据，这两种蛋白酶与血脑屏障 (BBB) 破坏和缺血性脑损伤相关。我们假设缺血性中风后大脑中 MMP-12 和 t-PA 之间可能存在相互作用。使用 shRNA 介导的基因沉默和计算模型测试了这一假设。大鼠短暂缺血和再灌注后抑制 t-PA 可减弱大脑中 MMP-12 的表达。 t-PA shRNA 施用的总体效果是减弱 BBB 紧密连接蛋白 claudin-5 的降解，减少 BBB 破坏，并通过减少小胶质细胞/巨噬细胞促炎 M1 表型（CD68、iNOS、IL-1β 和 TNFα）的表达来减轻神经炎症。 BBB 破坏减少以及随后巨噬细胞（缺血脑中 MMP-12 的主要来源）浸润的缺乏可能是 t-PA 抑制后 MMP-12 表达减少的原因。计算机模拟蛋白质-蛋白质相互作用的计算模型表明，MMP-12 和 t-PA 可能发生物理相互作用。总体而言，我们的研究结果表明，缺血性中风后，MMP-12 和 t-PA 在大脑的多个层面直接或间接相互作用。目前的发现可能有助于开发治疗中风的新药物疗法。
Tissue-type plasminogen activator (t-PA) expression is known to increase following transient focal cerebral ischemia and reperfusion. Previously, we reported downregulation of t-PA upon suppression of matrix metalloproteinase-12 (MMP-12), following transient focal cerebral ischemia and reperfusion. We now present data on the temporal expression of t-PA in the brain after transient ischemia, as well as the interaction between MMP-12 and t-PA, two proteases associated with the breakdown of the blood-brain barrier (BBB) and ischemic brain damage. We hypothesized that there might be reciprocal interactions between MMP-12 and t-PA in the brain after ischemic stroke. This hypothesis was tested using shRNA-mediated gene silencing and computational modeling. Suppression of t-PA following transient ischemia and reperfusion in rats attenuated MMP-12 expression in the brain. The overall effect of t-PA shRNA administration was to attenuate the degradation of BBB tight junction protein claudin-5, diminish BBB disruption, and reduce neuroinflammation by decreasing the expression of the microglia/macrophage pro-inflammatory M1 phenotype (CD68, iNOS, IL-1β, and TNFα). Reduced BBB disruption and subsequent lack of infiltration of macrophages (the main source of MMP-12 in the ischemic brain) could account for the decrease in MMP-12 expression after t-PA suppression. Computational modeling of in silico protein-protein interactions indicated that MMP-12 and t-PA may interact physically. Overall, our findings demonstrate that MMP-12 and t-PA interact directly or indirectly at multiple levels in the brain following an ischemic stroke. The present findings could be useful in the development of new pharmacotherapies for the treatment of stroke.
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DOI：
10.1083/jcb.147.6.1351
发表时间：
1999-12-13
期刊：
The Journal of cell biology
影响因子：
--
作者：
Itoh M;Furuse M;Morita K;Kubota K;Saitou M;Tsukita S
通讯作者：
Tsukita S
影响因子：
3.7
作者：
Gelderblom M;Neumann M;Ludewig P;Bernreuther C;Krasemann S;Arunachalam P;Gerloff C;Glatzel M;Magnus T
通讯作者：
Magnus T
DOI：
10.1177/0271678x17709185
发表时间：
2017-11
期刊：
Journal of cerebral blood flow and metabolism : official journal of the International Society of Cerebral Blood Flow and Metabolism
影响因子：
--
作者：
Percie du Sert N;Alfieri A;Allan SM;Carswell HV;Deuchar GA;Farr TD;Flecknell P;Gallagher L;Gibson CL;Haley MJ;Macleod MR;McColl BW;McCabe C;Morancho A;Moon LD;O'Neill MJ;Pérez de Puig I;Planas A;Ragan CI;Rosell A;Roy LA;Ryder KO;Simats A;Sena ES;Sutherland BA;Tricklebank MD;Trueman RC;Whitfield L;Wong R;Macrae IM
通讯作者：
Macrae IM
影响因子：
4.6
作者：
Chelluboina B;Warhekar A;Dillard M;Klopfenstein JD;Pinson DM;Wang DZ;Veeravalli KK
通讯作者：
Veeravalli KK
影响因子：
3
作者：
Ikeguchi, M
通讯作者：
Ikeguchi, M