A knowledge-driven interaction analysis reveals potential neurodegenerative mechanism of multiple sclerosis susceptibility.
A knowledge-driven interaction analysis reveals potential neurodegenerative mechanism of multiple sclerosis susceptibility.
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DOI：
10.1038/gene.2011.3
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发表时间：
2011-07
影响因子：
5
通讯作者：
Ritchie, M. D.
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Bush, W. S.;McCauley, J. L.;DeJager, P. L.;Dudek, S. M.;Hafler, D. A.;Gibson, R. A.;Matthews, P. M.;Kappos, L.;Naegelin, Y.;Polman, C. H.;Hauser, S. L.;Oksenberg, J.;Haines, J. L.;Ritchie, M. D.
基因-基因相互作用被认为是复杂疾病遗传结构的重要组成部分，并刚刚开始在基因组广泛关联研究(GWAS)的背景下进行评估。除了检测上位性，交互分析的一个好处是它还增加了检测弱主效应的能力。我们对931个多发性硬化症三人组进行了知识驱动的相互作用分析，以发现已建立的生物学背景下的基因-基因相互作用。我们发现了不同的信号，包括CHRM3和MYLK之间的基因-基因相互作用(联合p=0.0002)，两个磷脂酶-β亚型之间的相互作用，PLCActN1和PLCMyh4之间的相互作用(联合p=0.0098)，以及β和β之间的适度相互作用(联合p=0.0326)，所有这些都局限于钙信号的细胞骨架调节。此外，我们在另一个相关基因SCIN(一种钙结合的细胞骨架调节蛋白)中发现了一个以前没有通过单基因分析确定的主效应(联合p=5.2E-5)。这项工作表明，知识驱动的相互作用分析是确定新的遗传效应的一种可行的方法。这项研究的结果是多发性硬化症的第一个基因-基因相互作用和非免疫易感基因。此外，牵连的基因聚集在相互关联的生物机制中，这表明多发性硬化症是神经退行性疾病的组成部分。
Gene-gene interactions are proposed as one important component of the genetic architecture of complex diseases, and are just beginning to be evaluated in the context of genome wide association studies (GWAS). In addition to detecting epistasis, a benefit to interaction analysis is that it also increases power to detect weak main effects. We conducted a knowledge-driven interaction analysis of a GWAS of 931 multiple sclerosis trios to discover gene-gene interactions within established biological contexts. We identify heterogeneous signals, including a gene-gene interaction between CHRM3 and MYLK (joint p = 0.0002), an interaction between two phospholipase-β isoforms, PLCβ1 & PLCβ4 (joint p = 0.0098), and a modest interaction between ACTN1 and MYH9 (joint p = 0.0326), all localized to calcium-signaled cytoskeletal regulation. Furthermore, we discover a main effect (joint p = 5.2E-5) previously unidentified by single-locus analysis within another related gene, SCIN, a calcium-binding cytoskeleton regulatory protein. This work illustrates that knowledge-driven interaction analysis of GWAS data is a feasible approach to identify new genetic effects. The results of this study are among the first gene-gene interactions and non-immune susceptibility loci for multiple sclerosis. Further, the implicated genes cluster within inter-related biological mechanisms that suggest a neurodegenerative component to multiple sclerosis.
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DOI：
10.1038/nrg2579
发表时间：
2009-06
期刊：
Nature reviews. Genetics
影响因子：
--
作者：
Cordell HJ
通讯作者：
Cordell HJ
DOI：
10.1038/ejhg.2009.41
发表时间：
2009-10
期刊：
European journal of human genetics : EJHG
影响因子：
--
作者：
通讯作者：
--
影响因子：
64.8
作者：
Kim, D;Jun, KS;Shin, HS
通讯作者：
Shin, HS
影响因子：
12.8
作者：
Akkad, D. A.;Hoffjan, S.;Epplen, J. T.
通讯作者：
Epplen, J. T.
影响因子：
3.5
作者：
Geguchadze, R;Zhi, G;Stull, JT
通讯作者：
Stull, JT