BRD4 facilitates DNA damage response and represses CBX5/Heterochromatin protein 1 (HP1).
BRD4 facilitates DNA damage response and represses CBX5/Heterochromatin protein 1 (HP1).
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DOI：
10.18632/oncotarget.17572
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发表时间：
2017-08-01
期刊：
影响因子：
--
通讯作者：
Annunziata CM
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Pongas G;Kim MK;Min DJ;House CD;Jordan E;Caplen N;Chakka S;Ohiri J;Kruhlak MJ;Annunziata CM
卵巢癌（OC）是一种异质性疾病，其特征是 DNA 修复缺陷。很少有靶标在高级浆液 (HGS) 亚型中普遍表达。我们之前发现 CHK1 在大多数 HGSOC 中过度表达。在这里，我们试图了解 CHK1 抑制的 DNA 损伤反应 (DDR)，并提高该途径的抗肿瘤活性。我们发现 siRNA 或 BRD4 抑制剂 JQ1 抑制 BRD4 增强了 CHK1 抑制的细胞毒性。有趣的是，BRD4 在 HGSOC 的子集中被扩增和/或上调，与总生存率具有统计相关性。 BRD4 抑制增加了 CBX5 (HP1α) 水平。 CHK1 抑制剂可诱导 DDR 标记 γ-H2AX，但 BRD4 抑制则不会。此外，CBX5 和 γ-H2AX 的核定位在 BRD4 和 CHK1 抑制的细胞中是相互排斥的，表明 BRD4 通过抑制 CBX5 来促进 DDR。我们的结果为 CHK1 和 BRD4 共抑制的临床研究提供了强有力的依据，特别是对于 BRD4 过表达的 HGSOC 患者。
Ovarian cancer (OC) is a heterogeneous disease characterized by defective DNA repair. Very few targets are universally expressed in the high grade serous (HGS) subtype. We previously identified that CHK1 was overexpressed in most of HGSOC. Here, we sought to understand the DNA damage response (DDR) to CHK1 inhibition and increase the anti-tumor activity of this pathway. We found BRD4 suppression either by siRNA or BRD4 inhibitor JQ1 enhanced the cytotoxicity of CHK1 inhibition. Interestingly, BRD4 was amplified and/or upregulated in a subset of HGSOC with statistical correlation to overall survival. BRD4 inhibition increased CBX5 (HP1α) level. CHK1 inhibitor induced DDR marker, γ-H2AX, but BRD4 suppression did not. Furthermore, nuclear localization of CBX5 and γ-H2AX was mutually exclusive in BRD4-and CHK1-inhibited cells, suggesting BRD4 facilitates DDR by repressing CBX5. Our results provide a strong rationale for clinical investigation of CHK1 and BRD4 co-inhibition, especially for HGSOC patients with BRD4 overexpression.
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影响因子：
7.3
作者：
Gao J;Aksoy BA;Dogrusoz U;Dresdner G;Gross B;Sumer SO;Sun Y;Jacobsen A;Sinha R;Larsson E;Cerami E;Sander C;Schultz N
通讯作者：
Schultz N
影响因子：
16.6
作者：
Domcke, Silvia;Sinha, Rileen;Levine, Douglas A.;Sander, Chris;Schultz, Nikolaus
通讯作者：
Schultz, Nikolaus
选择性抑制BET溴结构域。
影响因子：
64.8
作者：
通讯作者：
--
在酵母和哺乳动物中，异染色质对 γ-H2AX 修饰具有抵抗力。
DOI：
10.1083/jcb.200612031
发表时间：
2007-07-16
期刊：
The Journal of cell biology
影响因子：
--
作者：
Kim JA;Kruhlak M;Dotiwala F;Nussenzweig A;Haber JE
通讯作者：
Haber JE
影响因子：
8.8
作者：
Bolden JE;Tasdemir N;Dow LE;van Es JH;Wilkinson JE;Zhao Z;Clevers H;Lowe SW
通讯作者：
Lowe SW