Mu-opioid receptor selective superagonists produce prolonged respiratory depression.
Mu-opioid receptor selective superagonists produce prolonged respiratory depression.
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DOI：
10.1016/j.isci.2023.107121
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发表时间：
2023-07-21
期刊：
影响因子：
5.8
通讯作者：
Mccorvy, John D.
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Malcolm, Nicholas J.;Palkovic, Barbara;Sprague, Daniel J.;Calkins, Maggie M.;Lanham, Janelle K.;Halberstadt, Adam L.;Stucke, Astrid G.;Mccorvy, John D.
合成阿片类药物在对抗阿片类药物流行方面越来越具有挑战性，并且主要作用于阿片受体，主要是G蛋白偶联受体（GPCR）μ-阿片受体（莫尔），其通过G蛋白依赖性和β-抑制蛋白途径发出信号。使用生物发光共振能量转移（BRET）系统，我们研究了合成的硝氮类化合物的GPCR信号特征，已知合成的硝氮类化合物会导致过量和呼吸抑制导致死亡。我们发现，isotonitazene及其代谢产物N-去乙基isotonitazene是非常有效的MOR选择性超激动剂，超过了DAMGO G蛋白和β-arrestin募集活性，这是与其他传统阿片类药物不同的特性。在小鼠镇痛甩尾试验中，异托尼嗪和N-去乙基异托尼嗪均显示出高效力，但与芬太尼相比，N-去乙基异托尼嗪显示出更持久的呼吸抑制。总的来说，我们的研究结果表明，有效的MOR选择性超激动剂可能是一种药理学特性，预测长期呼吸抑制导致致命的后果，并应检查未来的阿片类镇痛药。与芬太尼相比，异托尼嗪和N-去乙基异托尼嗪对莫尔表现出超激动作用。与KOR和DOR相比，异托尼嗪对莫尔具有高度选择性。
Synthetic opioids are increasingly challenging to combat the opioid epidemic and act primarily at opioid receptors, chiefly the G protein-coupled receptor (GPCR) μ-opioid receptor (MOR), which signals through G protein-dependent and β-arrestin pathways. Using a bioluminescence resonance energy transfer (BRET) system, we investigate GPCR-signaling profiles by synthetic nitazenes, which are known to cause overdose and death due to respiratory depression. We show that isotonitazene and its metabolite, N-desethyl isotonitazene, are very potent MOR-selective superagonists, surpassing both DAMGO G protein and β-arrestin recruitment activity, which are properties distinct from other conventional opioids. Both isotonitazene and N-desethyl isotonitazene show high potency in mouse analgesia tail-flick assays, but N-desethyl isotonitazene shows longer-lasting respiratory depression compared to fentanyl. Overall, our results suggest that potent MOR-selective superagonists may be a pharmacological property predictive of prolonged respiratory depression resulting in fatal consequences and should be examined for future opioid analgesics. Isotonitazene and N-desethyl isotonitazene display superagonism at MOR Nitazenes are highly selective for MOR over KOR and DOR Nitazene superagonists induce potent analgesia on par with fentanyl Nitazene superagonists induce prolonged respiratory depression compared to fentanyl Cellular neuroscience; Molecular neuroscience; Neuroscience
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DOI：
10.1124/jpet.105.090886
发表时间：
2005-11-01
影响因子：
3.5
作者：
Ehlert, FJ
通讯作者：
Ehlert, FJ
DOI：
10.1007/bf01486702
发表时间：
1958-01-01
期刊：
KLINISCHE WOCHENSCHRIFT
影响因子：
--
作者：
BROMIG, G
通讯作者：
BROMIG, G
DOI：
10.1016/0034-5687(76)90009-8
发表时间：
1976-01-01
期刊：
RESPIRATION PHYSIOLOGY
影响因子：
--
作者：
ELDRIDGE, FL
通讯作者：
ELDRIDGE, FL
影响因子：
2.4
作者：
FLECKNELL, PA;LILES, JH;WOOTTON, R
通讯作者：
WOOTTON, R
影响因子：
7.7
作者：
Bachmutsky I;Wei XP;Durand A;Yackle K
通讯作者：
Yackle K