Structure-based design of potent Bcl-2/Bcl-xL inhibitors with strong in vivo antitumor activity.
Structure-based design of potent Bcl-2/Bcl-xL inhibitors with strong in vivo antitumor activity.
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DOI：
10.1021/jm300608w
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发表时间：
2012-07-12
影响因子：
7.3
通讯作者：
Wang S
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Zhou H;Aguilar A;Chen J;Bai L;Liu L;Meagher JL;Yang CY;McEachern D;Cong X;Stuckey JA;Wang S
Bcl-2和Bcl-xL是关键的凋亡调节因子和有吸引力的癌症治疗靶点。我们设计并优化了一类含有4，5-二苯基-1H-吡咯-3-羧酸核心结构的Bcl-2和Bcl-xL小分子抑制剂。与Bcl-xL络合的先导化合物12的1.4 μ m分辨率晶体结构为我们的优化提供了基础。最有效的化合物14和15以亚纳摩尔Ki值结合Bcl-2和Bcl-xL，并且在功能测定中是Bcl-2和Bcl-xL的有效拮抗剂。化合物14和15在多种小细胞肺癌细胞系中以低纳摩尔IC 50值抑制细胞生长，并在低至10 nM的浓度下诱导癌细胞的稳健凋亡。化合物14还在人类癌症的动物模型中实现强抗肿瘤活性。
Bcl-2 and Bcl-xL are key apoptosis regulators and attractive cancer therapeutic targets. We have designed and optimized a class of small-molecule inhibitors of Bcl-2 and Bcl-xL containing a 4,5-diphenyl-1H-pyrrole-3-carboxylic acid core structure. A 1.4 Å resolution crystal structure of a lead compound, 12, complexed with Bcl-xL has provided a basis for our optimization. The most potent compounds, 14 and 15, bind to Bcl-2 and Bcl-xL with subnanomolar Ki values and are potent antagonists of Bcl-2 and Bcl-xL in functional assays. Compounds 14 and 15 inhibit cell growth with low nanomolar IC50 values in multiple small-cell lung cancer cell lines and induce robust apoptosis in cancer cells at concentrations as low as 10 nM. Compound 14 also achieves strong antitumor activity in an animal model of human cancer.
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DOI：
10.1107/s0907444904019158
发表时间：
2004-12-01
影响因子：
2.2
作者：
Emsley, P;Cowtan, K
通讯作者：
Cowtan, K
影响因子：
7.3
作者：
Zhou, Haibin;Chen, Jianfang;Meagher, Jennifer L.;Yang, Chao-Yie;Aguilar, Angelo;Liu, Liu;Bai, Longchuan;Gong, Xin;Cai, Qian;Fang, Xueliang;Stuckey, Jeanne A.;Wang, Shaomeng
通讯作者：
Wang, Shaomeng
影响因子：
3.6
作者：
Hartwig, JF;Kawatsura, M;Alcazar-Roman, LM
通讯作者：
Alcazar-Roman, LM
影响因子：
64.8
作者：
Lowe, SW;Cepero, E;Evan, G
通讯作者：
Evan, G
影响因子：
7.3
作者：
ROTH, BD;BLANKLEY, CJ;WILSON, MW
通讯作者：
WILSON, MW