TCF7L1 Regulates LGR5 Expression in Colorectal Cancer Cells.
TCF7L1 Regulates LGR5 Expression in Colorectal Cancer Cells.
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DOI：
10.3390/genes14020481
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发表时间：
2023-02-14
期刊：
影响因子：
3.5
通讯作者：
Yochum, Gregory S.
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
King, Carli M.;Marx, Olivia M.;Ding, Wei;Koltun, Walter A.;Yochum, Gregory S.
Wnt/β-连环蛋白信号通路成分的突变在一定程度上是通过失调 T 细胞因子 (TCF) 转录因子家族控制的基因表达来驱动结直肠癌 (CRC)。 TCF 包含保守的 DNA 结合域，可介导与 Wnt 响应 DNA 元件 (WRE) 内的 TCF 结合元件 (TBE) 的关联。肠干细胞标记物、含有 G 蛋白偶联受体 5 (LGR5) 的富含亮氨酸重复序列，是与 CRC 干细胞可塑性有关的 Wnt 靶基因。然而，LGR5基因位点的WRE以及TCF因子如何直接调节CRC中LGR5基因表达尚未完全明确。在此，我们报道 TCF 家族成员 TCF7L1 在调节 CRC 细胞中 LGR5 表达中发挥重要作用。我们证明 TCF7L1 通过与 LGR5 位点上的共有 TBE 结合来结合新型启动子近端 WRE，从而抑制 LGR5 表达。使用 CRISPR 激活和干扰 (CRISPRa/i) 技术来指导表观遗传调节，我们证明该 WRE 是 CRC 细胞 LGR5 表达和球体形成能力的关键调节因子。此外，我们发现恢复 LGR5 表达可以挽救 TCF7L1 介导的球体形成效率降低。这些结果证明了 TCF7L1 在抑制 LGR5 基因表达以控制 CRC 细胞球状体形成潜力中的作用。
Mutations in components of the Wnt/β-catenin signaling pathway drive colorectal cancer (CRC), in part, by deregulating expression of genes controlled by the T-cell factor (TCF) family of transcription factors. TCFs contain a conserved DNA binding domain that mediates association with TCF binding elements (TBEs) within Wnt-responsive DNA elements (WREs). Intestinal stem cell marker, leucine-rich-repeat containing G-protein-coupled receptor 5 (LGR5), is a Wnt target gene that has been implicated in CRC stem cell plasticity. However, the WREs at the LGR5 gene locus and how TCF factors directly regulate LGR5 gene expression in CRC have not been fully defined. Here, we report that TCF family member, TCF7L1, plays a significant role in regulating LGR5 expression in CRC cells. We demonstrate that TCF7L1 binds to a novel promoter-proximal WRE through association with a consensus TBE at the LGR5 locus to repress LGR5 expression. Using CRISPR activation and interference (CRISPRa/i) technologies to direct epigenetic modulation, we demonstrate that this WRE is a critical regulator of LGR5 expression and spheroid formation capacity of CRC cells. Furthermore, we found that restoring LGR5 expression rescues the TCF7L1-mediated reduction in spheroid formation efficiency. These results demonstrate a role for TCF7L1 in repressing LGR5 gene expression to govern the spheroid formation potential of CRC cells.
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