Astrocytic NDRG2-PPM1A interaction exacerbates blood-brain barrier disruption after subarachnoid hemorrhage.
Astrocytic NDRG2-PPM1A interaction exacerbates blood-brain barrier disruption after subarachnoid hemorrhage.
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DOI：
10.1126/sciadv.abq2423
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发表时间：
2022-09-30
期刊：
影响因子：
13.6
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中科院分区：
文献类型：
--
作者：
血脑屏障（BBB）损伤严重加剧了蛛网膜下腔出血（SAH）患者的不良预后。大量增加的基质金属蛋白酶 9 (MMP-9) 在 BBB 中发挥有害作用。然而，SAH后MMP-9产生的主要来源和机制仍不清楚。我们报道增加的MMP-9主要来自SAH后反应性星形胶质细胞。星形胶质细胞中的 Ndrg2 敲除可抑制 SAH 后 MMP-9 的表达并减轻 BBB 损伤。星形胶质细胞 Ndrg2 敲除降低了 Smad2/3 的磷酸化和 MMP-9 的转录。值得注意的是，细胞质 NDRG2 与蛋白磷酸酶 PPM1A 结合并限制 Smad2/3 的去磷酸化。因此，TAT-QFNP12（一种新型工程肽）可以阻断 NDRG2-PPM1A 结合并减少 Smad2/3 去磷酸化，减少 SAH 后星形胶质细胞 MMP-9 的产生和 BBB 破坏。总之，本研究确定反应性星形胶质细胞中的 NDRG2-PPM1A 信号传导是 MMP-9 产生的关键开关，并为 SAH 后 BBB 保护提供了新的治疗途径。 SAH 后阻断星形胶质细胞 NDRG2-PPM1A 相互作用可通过抑制 Smad2/3 介导的 MMP-9 产生来减轻 BBB 损伤。
Blood-brain barrier (BBB) injury critically exacerbates the poor prognosis of patients with subarachnoid hemorrhage (SAH). The massively increased matrix metalloproteinases 9 (MMP-9) plays a deleterious role in BBB. However, the main source and mechanism of MMP-9 production after SAH remain unclear. We reported that the increased MMP-9 was mainly derived from reactive astrocytes after SAH. Ndrg2 knockout in astrocytes inhibited MMP-9 expression after SAH and attenuated BBB damage. Astrocytic Ndrg2 knockout decreased the phosphorylation of Smad2/3 and the transcription of MMP-9. Notably, cytoplasmic NDRG2 bound to the protein phosphatase PPM1A and restricted the dephosphorylation of Smad2/3. Accordingly, TAT-QFNP12, a novel engineered peptide that could block the NDRG2-PPM1A binding and reduce Smad2/3 dephosphorylation, decreased astrocytic MMP-9 production and BBB disruption after SAH. In conclusion, this study identified NDRG2-PPM1A signaling in reactive astrocytes as a key switch for MMP-9 production and provided a novel therapeutic avenue for BBB protection after SAH. Blocking astrocytic NDRG2-PPM1A interaction attenuates BBB injury by inhibiting Smad2/3-mediated MMP-9 production after SAH.
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