Translesion synthesis past 2'-deoxyxanthosine, a nitric oxide-derived DNA adduct, by mammalian DNA polymerases.
Translesion synthesis past 2'-deoxyxanthosine, a nitric oxide-derived DNA adduct, by mammalian DNA polymerases.
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通过哺乳动物 DNA 聚合酶跨损伤合成 2-脱氧黄苷（一种一氧化氮衍生的 DNA 加合物）。
DOI：
10.1016/j.jmb.2004.09.064
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发表时间：
2004
期刊：
影响因子：
--
通讯作者：
Shibutani,Shinya
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Yasui,Manabu;Suzuki,Naomi;Miller,Holly;Matsuda,Tomonari;Matsui,Saburo;Shibutani,Shinya
细胞DNA被一氧化氮（NO）破坏，一氧化氮是一种多功能生物调节剂和环境污染物，与癌症和慢性炎症相关的疾病有关。2′-脱氧黄嘌呤核苷（dX）是一种主要的NO源性DNA损伤。为了探索dX的致突变潜力，合成后制备了在X位置用dX位点特异性修饰的38-mer寡脱氧核苷酸（5′CATGCTGATGAATTCCTTCXCTTCTTTCCTCTCCCTTT），并将其用作由小牛胸腺DNA聚合酶（pol）α和人DNA pol β、η和κ催化的引物延伸反应的DNA模板。pol α或pol β在4种dNTP存在下催化的引物延伸反应在dX损伤处被延迟，而pol η和pol κ容易绕过损伤。使用两相聚丙烯酰胺凝胶电泳（PAGE）分析完全延伸的产物以定量dX的错编码特异性和频率。对于pol α、η和κ，不正确的dTMP优先掺入病变对面，沿着少量的dCMP，正确的碱基。当使用pol β时，主要观察到正确的dCMP的直接掺入，伴有少量dTMP、dAMP和dGMP的错误掺入。稳态动力学分析支持从两相PAGE测定获得的结果。dX是一种能够优先产生G→A突变的错误编码病变。错编码频率根据所使用的DNA聚合酶而变化。
Cellular DNA is damaged by nitric oxide (NO), a multifunctional bioregulator and an environmental pollutant that has been implicated in diseases associated with cancer and chronic inflammation. 2′-Deoxyxanthosine (dX) is a major NO-derived DNA lesion. To explore the mutagenic potential of dX, a 38-mer oligodeoxynucleotide (5′CATGCTGATGAATTCCTTCXCTTCTTTCCTCTCCCTTT) modified site-specifically with dX at the X position was prepared post-synthetically and used as a DNA template in primer extension reactions catalyzed by calf thymus DNA polymerase (pol) α and human DNA pol β, η, and κ. Primer extension reactions catalyzed by pol α or β in the presence of four dNTPs were retarded at the dX lesion while pol η and κ readily bypassed the lesion. The fully extended products were analyzed to quantify the miscoding specificity and frequency of dX using two-phase polyacrylamide gel electrophoresis (PAGE). With pol α, η and κ, incorrect dTMP was preferentially incorporated opposite the lesion, along with lesser amounts of dCMP, the correct base. When pol β was used, direct incorporation of correct dCMP was primarily observed, accompanied by small amounts of misincorporation of dTMP, dAMP and dGMP. Steady-state kinetic analyses supported the results obtained from the two-phase PAGE assay. dX is a miscoding lesion capable of preferentially generating G→A mutations. The miscoding frequency varied depending on DNA polymerase used.
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