Proton-assisted amino-acid transporters are conserved regulators of proliferation and amino-acid-dependent mTORC1 activation.
Proton-assisted amino-acid transporters are conserved regulators of proliferation and amino-acid-dependent mTORC1 activation.
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DOI：
10.1038/onc.2010.177
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发表时间：
2010-07-15
期刊：
影响因子：
8
通讯作者：
Goberdhan, D. C. I.
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Heublein, S.;Kazi, S.;Oegmundsdottir, M. H.;Attwood, E. V.;Kala, S.;Boyd, C. A. R.;Wilson, C.;Goberdhan, D. C. I.
PI3 激酶 (PI3K)/Akt 和雷帕霉素下游哺乳动物靶标复合物 1 (mTORC1) 信号级联促进正常生长，并且在肿瘤细胞中经常过度激活。 mTORC1 也受到局部营养物质（尤其是氨基酸）的调节，但所涉及的机制尚不清楚。出乎意料的是，质子辅助氨基酸转运蛋白（PAT 或 SLC36）家族的成员从果蝇体内遗传筛选中脱颖而出，作为对 mTORC1 介导的生长具有独特有效作用的转运蛋白。在这里，我们展示了在正常组织和癌细胞系中广泛表达的两种人类 PAT，PAT1 和 PAT4，在果蝇中表达时，其行为与果蝇 PAT 相似。 siRNA 敲低表明这些分子是 mTORC1 靶点激活以及人 MCF-7 乳腺癌和 HEK-293 胚胎肾细胞系增殖所必需的。此外，氨基酸刺激的饥饿 HEK-293 细胞中 mTORC1 的激活需要 PAT1 和 PAT4，并且在 PAT1 过表达细胞中激活 mTORC1 升高。重要的是，在 HEK-293 细胞中，PAT1 高度集中在细胞内区室中，包括内体，其中 mTOR 在氨基酸刺激下穿梭。因此，我们的数据与以下模型一致：PAT 不是通过将氨基酸转运到细胞中，而是通过调节细胞内对氨基酸的反应来调节 mTORC1 的活性。
The PI3-kinase (PI3K)/Akt and downstream mammalian target of rapamycin complex 1 (mTORC1) signalling cascades promote normal growth and are frequently hyperactivated in tumour cells. mTORC1 is also regulated by local nutrients, particularly amino acids, but the mechanisms involved are poorly understood. Unexpectedly, members of the proton-assisted amino acid transporter (PAT or SLC36) family emerged from in vivo genetic screens in Drosophila as transporters with uniquely potent effects on mTORC1-mediated growth. Here we show the two human PATs that are widely expressed in normal tissues and cancer cell lines, PAT1 and PAT4, behave similarly to fly PATs when expressed in Drosophila. siRNA knockdown reveals that these molecules are required for activation of mTORC1 targets and for proliferation in human MCF-7 breast cancer and HEK-293 embryonic kidney cell lines. Furthermore, activation of mTORC1 in starved HEK-293 cells stimulated by amino acids requires PAT1 and PAT4, and is elevated in PAT1-overexpressing cells. Importantly, in HEK-293 cells, PAT1 is highly concentrated in intracellular compartments, including endosomes, where mTOR shuttles upon amino acid stimulation. Our data are therefore consistent with a model in which PATs modulate mTORC1's activity not by transporting amino acids into the cell, but by modulating the intracellular response to amino acids.
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影响因子：
3.9
作者：
Goberdhan, Deborah C. I.;Oemundsdottir, Margret H.;Kazi, Shubana;Reynolds, Bruno;Visvalingam, Shivanthy M.;Wilson, Clive;Boyd, C. A. Richard
通讯作者：
Boyd, C. A. Richard
影响因子：
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作者：
Beugnet, A;Tee, AR;Proud, CG
通讯作者：
Proud, CG
影响因子：
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作者：
Bermingham, JR;Pennington, J
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Pennington, J
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作者：
Hsu, Peggy P.;Sabatini, David M.
通讯作者：
Sabatini, David M.
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作者：
Chen, Z;Fei, YJ;Ganapathy, V
通讯作者：
Ganapathy, V