SCF(Fbw7) modulates the NFkB signaling pathway by targeting NFkB2 for ubiquitination and destruction.
SCF(Fbw7) modulates the NFkB signaling pathway by targeting NFkB2 for ubiquitination and destruction.
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DOI：
10.1016/j.celrep.2012.04.002
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发表时间：
2012-05-31
期刊：
影响因子：
8.8
通讯作者：
Wei W
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Fukushima H;Matsumoto A;Inuzuka H;Zhai B;Lau AW;Wan L;Gao D;Shaik S;Yuan M;Gygi SP;Jimi E;Asara JM;Nakayama K;Nakayama KI;Wei W
核转录因子κB/Rel蛋白家族在多种细胞过程中起着关键作用。因此，它们的生理激活受到严格控制。最近，NFκB2/P100前体被鉴定为第四类IκB抑制因子κB，然而，调控破坏NFκB2的分子机制(S)仍不清楚。在这里，我们报告，与其他IκB不同，NFκB2的泛素化和破坏是由SCFFbw7以GSK3依赖的方式控制的。在Fbw7−/−细胞中，NFκB2/P100的高表达导致随后的NFκB信号通路的减少，并提高了对α诱导的细胞死亡的敏感性。重新引入野生型Fbw7，而不是疾病来源的突变形式的Fbw7，拯救了NFκB的活性。此外，T细胞特异性缺失Fbw7还会导致核因子κB活性降低，干扰T细胞分化。因此，我们的工作确定Fbw7是一个控制NFκB2‘S稳定性的生理性E3连接酶。提示Fbw7可能通过调节核因子κB的活性发挥其抑瘤作用。
The NFκB/Rel family of proteins play critical roles in a variety of cellular processes. Thus, their physiological activation is tightly controlled. Recently, the NFκB2/p100 precursor has been characterized as the fourth IκB type of suppressor for NFκB. However, the molecular mechanism(s) underlying regulated destruction of NFκB2 remains largely unknown. Here, we report that, unlike other IκBs, ubiquitination and destruction of NFκB2 are governed by SCFFbw7 in a GSK3-dependent manner. In Fbw7−/− cells, elevated expression of NFκB2/p100 leads to a subsequent reduction in NFκB signaling pathways and elevated sensitivity to TNFα-induced cell death. Reintroducing wild-type Fbw7, but not disease-derived mutant forms of Fbw7, rescues NFκBactivity. Furthermore, T cell-specific depletion of Fbw7 also leads to reduced NFκB activity and perturbed T cell differentiation. Therefore, our work identifies Fbw7 as a physiological E3 ligase controlling NFκB2′s stability. It further implicates that Fbw7 might exert its tumor-suppressor function by regulating NFκB activity.
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