Dual small-molecule targeting of procaspase-3 dramatically enhances zymogen activation and anticancer activity.
Dual small-molecule targeting of procaspase-3 dramatically enhances zymogen activation and anticancer activity.
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DOI：
10.1021/ja4124303
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发表时间：
2014-01-29
影响因子：
15
通讯作者：
Hergenrother PJ
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Botham RC;Fan TM;Im I;Borst LB;Dirikolu L;Hergenrother PJ
联合抗癌疗法通常由针对不同生化途径的药物或作用于同一途径不同靶点的药物组成。在这里，我们展示了联合治疗中的一个新概念，即用两种化合物激活酶，这两种化合物达到相同的生物靶点，但通过不同的机制。Proaspase-3激活剂PAC-1和1541B的组合在体外激活Proaspase-3方面表现出相当大的协同作用，刺激多种癌细胞系中Proaspase-3迅速而戏剧性地成熟，并强烈地诱导caspase依赖的细胞死亡，其程度远远超过相加效应。此外，在小鼠淋巴瘤模型中，PAC-1和1541B的组合有效地降低了肿瘤负担，其剂量仅对化合物的影响很小或没有影响。这些数据表明PAC-1/1541B组合用于癌症治疗的潜力，更广泛地说，表明不同作用的酶激活剂可以有效地协同作用，产生显著增强的生物学效应。
Combination anticancer therapy typically consists of drugs that target different biochemical pathways or those that act on different targets in the same pathway. Here we demonstrate a new concept in combination therapy, that of enzyme activation with two compounds that hit the same biological target, but through different mechanisms. Combinations of procaspase-3 activators PAC-1 and 1541B show considerable synergy in activating procaspase-3 in vitro, stimulate rapid and dramatic maturation of procaspase-3 in multiple cancer cell lines, and powerfully induce caspase-dependent apoptotic death to a degree well exceeding the additive effect. In addition, the combination of PAC-1 and 1541B effectively reduces tumor burden in a murine lymphoma model at dosages for which the compounds alone have minimal or no effect. These data suggest the potential of PAC-1/1541B combinations for the treatment of cancer and, more broadly, demonstrate that differentially acting enzyme activators can potently synergize to give a significantly heightened biological effect.
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