Characterization of β-domains in C-terminal fragments of TDP-43 by scanning tunneling microscopy.
Characterization of β-domains in C-terminal fragments of TDP-43 by scanning tunneling microscopy.
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通过扫描隧道显微镜的TDP-43 C末端片段中β-域的表征。
DOI：
10.1016/j.jsb.2012.10.011
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发表时间：
2013-01
影响因子：
3
通讯作者：
Wang, Chen
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Xu, Meng;Zhu, Li;Liu, Jianghong;Yang, Yanlian;Wu, Jane Y.;Wang, Chen
TAR DNA结合蛋白43（TDP-43）已被确定为一系列神经退行性疾病的关键参与者，包括额颞叶变性（FTLD）和肌萎缩侧索硬化症（ALS）。最近的发现表明TDP-43的羧基末端片段在其蛋白质病中的重要作用。在此，我们报告了使用扫描隧道显微镜（STM）的TDP-43的C-末端片段中的β-结构域的表征。仔细比较野生型TDP-43（Wt）和三种突变TDP-43肽：ALS相关突变肽：磷酸化A315 T突变TDP-43（A315 T（p））和两种模型肽：A315 T突变TDP-43（A315 T）、A315 E突变TDP-43（A315 E），揭示A315 T（p）具有比Wt更长的β结构域核心区。A315 E具有最长的β结构域核心区，A315 T（p）突变体TDP-43具有第二长的β结构域核心区。A315 T和Wt TDP-43的β结构域的核心区具有相同的长度。这一观察结果提供了支持性证据，即与Wt TDP-43相比，含有A315 T（p）的TDP-43片段的β-折叠形成倾向更高，以及含有A315 T（p）突变的TDP-43肽的细胞毒性更高和原纤维形成加速的结构机制。
The TAR DNA-binding protein 43 (TDP-43) has been identified as a critical player in a range of neurodegenerative diseases, including frontotemporal lobar degeneration (FTLD) and amyotrophic lateral sclerosis (ALS). Recent discoveries demonstrate the important role of carboxyl-terminal fragments of TDP-43 in its proteinopathy. Herein, we report the characterization of β-domains in the C-terminal fragments of TDP-43 using scanning tunneling microscopy (STM). Careful comparison of the wild-type TDP-43 (Wt) and the three mutant TDP-43 peptides: an ALS-related mutant peptide: phosphorylated A315T mutant TDP-43 (A315T(p)) and two model peptides: A315T mutant TDP-43 (A315T), A315E mutant TDP-43 (A315E) reveals that A315T(p) has a longer core region of the β-domain than Wt. A315E possesses the longest core region of the β-domain and A315T(p) mutant TDP-43 has the second longest core region of the β-domain. The core regions of the β-domains for A315T and Wt TDP-43 have the same length. This observation provides a supportive evidence of a higher tendency in beta-sheet formation of A315T(p) containing TDP-43 fragment, and structural mechanism for the higher cytotoxicity and accelerated fibril formation of the A315T(p) mutation-containing TDP-43 peptide as compared with Wt TDP-43.
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