UCP1-independent signaling involving SERCA2b-mediated calcium cycling regulates beige fat thermogenesis and systemic glucose homeostasis.
UCP1-independent signaling involving SERCA2b-mediated calcium cycling regulates beige fat thermogenesis and systemic glucose homeostasis.
复制标题
DOI：
10.1038/nm.4429
复制
发表时间：
2017-12
期刊：
影响因子：
82.9
通讯作者：
Kajimura S
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Ikeda K;Kang Q;Yoneshiro T;Camporez JP;Maki H;Homma M;Shinoda K;Chen Y;Lu X;Maretich P;Tajima K;Ajuwon KM;Soga T;Kajimura S
解偶联蛋白1（UCP 1）在棕色脂肪的非颤抖性产热中起着核心作用;然而，它在米色脂肪中的作用仍然不清楚。在这里，我们报告了一个强大的UCP 1独立的产热机制，在米色脂肪，涉及增强ATP依赖性的Ca 2+循环肌/内质网Ca 2 +-ATP酶2b（SERCA 2b）和ryanodine受体2（RyR 2）。SERCA 2b的抑制会损害人类和小鼠以及猪（一种缺乏功能性UCP 1蛋白的物种）中的UCP 1非依赖性米色脂肪产热。相反，通过激活α1/β3-肾上腺素能受体或SERCA 2b-RyR 2途径增强的Ca 2+循环刺激UCP 1非依赖性产热。在不存在UCP 1的情况下，米色脂肪通过增强的糖酵解、三羧酸代谢和丙酮酸脱氢酶活性来动态消耗葡萄糖，以通过SERCA 2b途径进行ATP依赖性产热;米色脂肪因此充当“葡萄糖库”并改善葡萄糖耐量，而不依赖于体重减轻。我们的研究揭示了一种非经典的产热机制，米色脂肪通过Ca 2+循环控制全身能量稳态。
Uncoupling Protein 1 (UCP1) plays a central role in non-shivering thermogenesis in brown fat; however, its role in beige fat remains unclear. Here we report a robust UCP1-independent thermogenic mechanism in beige fat that involves enhanced ATP-dependent Ca2+ cycling by sarco/endoplasmic reticulum Ca2+-ATPase2b (SERCA2b) and ryanodine receptor 2 (RyR2). Inhibition of SERCA2b impairs UCP1-independent beige fat thermogenesis in humans and mice, as well as in pigs, a species that lacks a functional UCP1 protein. Conversely, enhanced Ca2+ cycling by the activation of α1/β3-adrenergic receptors or the SERCA2b-RyR2 pathway stimulates UCP1-independent thermogenesis. In the absence of UCP1, beige fat dynamically expends glucose through enhanced glycolysis, tricarboxylic acid metabolism, and pyruvate dehydrogenase activity for ATP-dependent thermogenesis by the SERCA2b pathway; beige fat thereby functions as a “glucose-sink” and improves glucose tolerance independent of body-weight loss. Our study uncovers a non-canonical thermogenic mechanism by which beige fat controls whole-body energy homeostasis through Ca2+ cycling.
登录
查看更多内容
影响因子：
29
作者：
Kajimura S;Spiegelman BM;Seale P
通讯作者：
Seale P
影响因子：
82.9
作者：
通讯作者：
--
影响因子：
5.2
作者：
Collins S
通讯作者：
Collins S
影响因子：
64.5
作者：
Fedorenko A;Lishko PV;Kirichok Y
通讯作者：
Kirichok Y
影响因子：
4.8
作者：
Golozoubova, V;Hohtola, E;Nedergaard, J
通讯作者：
Nedergaard, J