Analysis of the role of GSK3 in the mitotic checkpoint.
Analysis of the role of GSK3 in the mitotic checkpoint.
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DOI：
10.1038/s41598-018-32435-w
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发表时间：
2018-09-24
影响因子：
4.6
通讯作者：
Taylor WR
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Rashid MS;Mazur T;Ji W;Liu ST;Taylor WR
有丝分裂检查点确保染色体正确分离；该检查点的缺陷可能导致非整倍体，这是癌症的标志。只要染色体保持不附着在纺锤体微管上，有丝分裂检查点就会阻止有丝分裂的进展。未附着的着丝粒诱导由 Mad2、BubR1、Bub1 和 Bub3 组成的有丝分裂检查点复合体 (MCC) 的形成，从而抑制后期的发生。纺锤体毒素通过产生持续未附着的动粒来诱导有丝分裂延长，从而触发 MCC 形成。我们发现多功能丝氨酸/苏氨酸激酶、糖原合成酶激酶 3 (GSK3) 是强有丝分裂检查点所必需的。 GSK3 抑制剂 SB 415286 (SB)、RO 318220 (RO) 和氯化锂可缓解纺锤体毒素诱导的有丝分裂停滞。同样，在紫杉醇存在的情况下，通过敲除或 RNAi 靶向 GSK3β 可减少有丝分裂停滞。 GSK3 是 Mad2、BubR1 和 Bub1 在动粒处的最佳定位以及纺锤体毒素捕获细胞中 MCC 的最佳组装所必需的。 WNT- 和 PI3K/Akt 信号通路负向调节 GSK3β 活性。与单独使用紫杉醇相比，在紫杉醇存在的情况下，抑制 WNT 和 PI3K/Akt 信号传导可诱导更长的有丝分裂停滞。我们的观察为有丝分裂检查点的调节及其与生长信号通路的联系提供了新的见解。
The mitotic checkpoint ensures proper chromosome segregation; defects in this checkpoint can lead to aneuploidy, a hallmark of cancer. The mitotic checkpoint blocks progression through mitosis as long as chromosomes remain unattached to spindle microtubules. Unattached kinetochores induce the formation of a mitotic checkpoint complex (MCC) composed of Mad2, BubR1, Bub1 and Bub3 which inhibits anaphase onset. Spindle toxins induce prolonged mitotic arrest by creating persistently unattached kinetochores which trigger MCC formation. We find that the multifunctional ser/thr kinase, glycogen synthase kinase 3 (GSK3) is required for a strong mitotic checkpoint. Spindle toxin-induced mitotic arrest is relieved by GSK3 inhibitors SB 415286 (SB), RO 318220 (RO) and lithium chloride. Similarly, targeting GSK3β with knockout or RNAi reduced mitotic arrest in the presence of Taxol. GSK3 was required for optimal localization of Mad2, BubR1, and Bub1 at kinetochores and for optimal assembly of the MCC in spindle toxin-arrested cells. The WNT- and PI3K/Akt signaling pathways negatively regulate GSK3β activity. Inhibition of WNT and PI3K/Akt signaling, in the presence of Taxol, induced a longer mitotic arrest compared to Taxol alone. Our observations provide novel insight into the regulation of the mitotic checkpoint and its connection to growth-signaling pathways.
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