D-DOPA Is a Potent, Orally Bioavailable, Allosteric Inhibitor of Glutamate Carboxypeptidase II.
D-DOPA Is a Potent, Orally Bioavailable, Allosteric Inhibitor of Glutamate Carboxypeptidase II.
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DOI：
10.3390/pharmaceutics14102018
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发表时间：
2022-09-23
期刊：
影响因子：
5.4
通讯作者：
Rais R
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Gori SS;Thomas AG;Pal A;Wiseman R;Ferraris DV;Gao RD;Wu Y;Alt J;Tsukamoto T;Slusher BS;Rais R
谷氨酸羧肽酶-II（GCPII）是一种锌依赖性金属酶，与许多神经系统疾病有关。活性位点GCPII抑制剂的药效学要求使它们带高电荷，表现出较差的药代动力学（PK）特性。在此，我们描述了儿茶酚类抑制剂的发现和表征，包括L-DOPA，D-DOPA和咖啡酸，具有亚微摩尔效力。其中，D-DOPA是最有前途的化合物，具有良好的代谢稳定性和优异的PK特性。口服D-DOPA产生高血浆暴露（AUC血浆= 72.7 nmol·h/mL）和47.7%的绝对口服生物利用度。不幸的是，D-DOPA脑暴露较低，AUC脑= 2.42 nmol/g，AUC脑/血浆比为0.03。鉴于D-DOPA通过D-氨基酸氧化酶（DAAO）异构转化为L-DOPA的报道，我们评估了D-DOPA与DAAO抑制剂苯甲酸钠联合使用的PK，并观察到血浆和脑暴露增加>200%（AUC血浆= 185 nmol·h/mL; AUC脑= 5.48 nmol·h/g）。此外，我们证明了GCPII靶向接合;口服D-DOPA与或不与苯甲酸钠引起GCPII活性的显著抑制。最后，抑制模式的研究表明，D-多巴是一种非竞争性的，变构抑制剂的GCPII。据我们所知，这是D-DOPA作为GCPII抑制的独特支架的第一份报告，为未来优化以获得临床可行的候选物奠定了基础。
Glutamate carboxypeptidase-II (GCPII) is a zinc-dependent metalloenzyme implicated in numerous neurological disorders. The pharmacophoric requirements of active-site GCPII inhibitors makes them highly charged, manifesting poor pharmacokinetic (PK) properties. Herein, we describe the discovery and characterization of catechol-based inhibitors including L-DOPA, D-DOPA, and caffeic acid, with sub-micromolar potencies. Of these, D-DOPA emerged as the most promising compound, with good metabolic stability, and excellent PK properties. Orally administered D-DOPA yielded high plasma exposures (AUCplasma = 72.7 nmol·h/mL) and an absolute oral bioavailability of 47.7%. Unfortunately, D-DOPA brain exposures were low with AUCbrain = 2.42 nmol/g and AUCbrain/plasma ratio of 0.03. Given reports of isomeric inversion of D-DOPA to L-DOPA via D-amino acid oxidase (DAAO), we evaluated D-DOPA PK in combination with the DAAO inhibitor sodium benzoate and observed a >200% enhancement in both plasma and brain exposures (AUCplasma = 185 nmol·h/mL; AUCbrain = 5.48 nmol·h/g). Further, we demonstrated GCPII target engagement; orally administered D-DOPA with or without sodium benzoate caused significant inhibition of GCPII activity. Lastly, mode of inhibition studies revealed D-DOPA to be a noncompetitive, allosteric inhibitor of GCPII. To our knowledge, this is the first report of D-DOPA as a distinct scaffold for GCPII inhibition, laying the groundwork for future optimization to obtain clinically viable candidates.
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影响因子：
7.3
作者：
Jackson, PF;Tays, KL;Slusher, BS
通讯作者：
Slusher, BS
DOI：
10.1016/s1570-0232(03)00279-4
发表时间：
2003-07-15
影响因子：
3
作者：
Igarashi, K;Hotta, K;Sakoda, S
通讯作者：
Sakoda, S
影响因子：
7.3
作者：
Ferraris, Dana V.;Majer, Pavel;Tsukamoto, Takashi
通讯作者：
Tsukamoto, Takashi
影响因子：
--
作者：
Hollinger KR;Sharma A;Tallon C;Lovell L;Thomas AG;Zhu X;Wiseman R;Wu Y;Kambhampati SP;Liaw K;Sharma R;Rojas C;Rais R;Kannan S;Kannan RM;Slusher BS
通讯作者：
Slusher BS
影响因子：
3.1
作者：
Diederich, C;Milakofsky, L;Vogel, WH
通讯作者：
Vogel, WH