Withaferin A and Celastrol Overwhelm Proteostasis.
Withaferin A and Celastrol Overwhelm Proteostasis.
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Withaferin A和Celastrol压倒蛋白质稳态。
DOI：
10.3390/ijms25010367
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发表时间：
2023-12-27
影响因子：
5.6
通讯作者：
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
雷公藤红素A(WA)和雷公藤红素(CEL)是植物的主要生物活性成分，在传统医药中有着广泛的应用。植物制剂和分离出的化合物在体内外的多效性已被数百项研究所证实。结果表明，Wa和CEL均具有抗癌活性。虽然Wa和CEL属于不同的化学类别，但我们对现有信息的合成表明，这些化合物具有共同的基本作用机制。Wa和CEL都与许多蛋白质共价结合，导致其中一些蛋白质和许多旁观者蛋白质的部分展开。由此产生的蛋白毒性应激，当过度时，会导致细胞死亡。Wa和CEL都会激活未折叠蛋白应答(UPR)，如果蛋白毒性应激持续存在，则会通过PERK/eIF-2/ATF4/CHOP途径或其他UPR依赖途径导致细胞凋亡。根据细胞类型的不同，细胞死亡的其他机制可能起到贡献作用，甚至起主导作用。在与Wa的蛋白质组学研究中，这些化合物似乎主要作为亲电反应物发挥作用，不分青红皂白地修改蛋白质的可达亲核氨基酸侧链。然而，细胞环境赋予靶标很大程度的特异性。
Withaferin A (WA) and celastrol (CEL) are major bioactive components of plants that have been widely employed in traditional medicine. The pleiotropic activities of plant preparations and the isolated compounds in vitro and in vivo have been documented in hundreds of studies. Both WA and CEL were shown to have anticancer activity. Although WA and CEL belong to different chemical classes, our synthesis of the available information suggests that the compounds share basic mechanisms of action. Both WA and CEL bind covalently to numerous proteins, causing the partial unfolding of some of these proteins and of many bystander proteins. The resulting proteotoxic stress, when excessive, leads to cell death. Both WA and CEL trigger the activation of the unfolded protein response (UPR) which, if the proteotoxic stress persists, results in apoptosis mediated by the PERK/eIF-2/ATF4/CHOP pathway or another UPR-dependent pathway. Other mechanisms of cell death may play contributory or even dominant roles depending on cell type. As shown in a proteomic study with WA, the compounds appear to function largely as electrophilic reactants, indiscriminately modifying reachable nucleophilic amino acid side chains of proteins. However, a remarkable degree of target specificity is imparted by the cellular context.
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