Discovery and characterization of super-enhancer-associated dependencies in diffuse large B cell lymphoma.
Discovery and characterization of super-enhancer-associated dependencies in diffuse large B cell lymphoma.
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弥漫性大 B 细胞淋巴瘤中超级增强子相关依赖性的发现和表征。
DOI：
10.1016/j.ccr.2013.11.003
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发表时间：
2013-12-09
期刊：
影响因子：
50.3
通讯作者：
Bradner JE
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Chapuy B;McKeown MR;Lin CY;Monti S;Roemer MG;Qi J;Rahl PB;Sun HH;Yeda KT;Doench JG;Reichert E;Kung AL;Rodig SJ;Young RA;Shipp MA;Bradner JE
弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是一种生物学异质性和临床侵袭性疾病。在这里，我们探索BET溴结构域蛋白在DLBCL中的作用，使用整合化学遗传学和功能表观基因组学。我们观察到BRD 4在增强子处的高度不对称加载，所有BRD 4的约33%定位于1.6%被占据基因的增强子。这些超级增强子证明对溴结构域抑制特别敏感，解释了BET抑制剂对致癌和谱系特异性转录回路的选择性作用。对超级增强子标记的基因的功能研究鉴定了依赖于OCA-B的DLBCL，并提出了发现未识别的癌症依赖性的策略。对一组全面的DLBCL进行的转化研究确立了评价BET抑制剂在该疾病中的治疗原理。
Diffuse Large B-Cell Lymphoma (DLBCL) is a biologically heterogeneous and clinically aggressive disease. Here, we explore the role of BET bromodomain proteins in DLBCL, using integrative chemical genetics and functional epigenomics. We observe highly asymmetric loading of BRD4 at enhancers, with approximately 33% of all BRD4 localizing to enhancers at 1.6% of occupied genes. These super-enhancers prove particularly sensitive to bromodomain inhibition, explaining the selective effect of BET inhibitors on oncogenic and lineage-specific transcriptional circuits. Functional study of genes marked by super-enhancers identifies DLBCLs dependent on OCA-B and suggests a strategy for discovering unrecognized cancer dependencies. Translational studies performed on a comprehensive panel of DLBCLs establish a therapeutic rationale for evaluating BET inhibitors in this disease.
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影响因子：
50.3
作者：
Monti S;Chapuy B;Takeyama K;Rodig SJ;Hao Y;Yeda KT;Inguilizian H;Mermel C;Currie T;Dogan A;Kutok JL;Beroukhim R;Neuberg D;Habermann TM;Getz G;Kung AL;Golub TR;Shipp MA
通讯作者：
Shipp MA
选择性抑制BET溴结构域。
影响因子：
64.8
作者：
通讯作者：
--
影响因子：
20.3
作者：
Greenwald, RJ;Tumang, JR;Denis, GV
通讯作者：
Denis, GV
影响因子：
64.8
作者：
通讯作者：
--
影响因子：
64.5
作者：
Delmore JE;Issa GC;Lemieux ME;Rahl PB;Shi J;Jacobs HM;Kastritis E;Gilpatrick T;Paranal RM;Qi J;Chesi M;Schinzel AC;McKeown MR;Heffernan TP;Vakoc CR;Bergsagel PL;Ghobrial IM;Richardson PG;Young RA;Hahn WC;Anderson KC;Kung AL;Bradner JE;Mitsiades CS
通讯作者：
Mitsiades CS