Functional dissection of inherited non-coding variation influencing multiple myeloma risk.
Functional dissection of inherited non-coding variation influencing multiple myeloma risk.
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DOI：
10.1038/s41467-021-27666-x
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发表时间：
2022-01-10
影响因子：
16.6
通讯作者：
Nilsson B
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Ajore R;Niroula A;Pertesi M;Cafaro C;Thodberg M;Went M;Bao EL;Duran-Lozano L;Lopez de Lapuente Portilla A;Olafsdottir T;Ugidos-Damboriena N;Magnusson O;Samur M;Lareau CA;Halldorsson GH;Thorleifsson G;Norddahl GL;Gunnarsdottir K;Försti A;Goldschmidt H;Hemminki K;van Rhee F;Kimber S;Sperling AS;Kaiser M;Anderson K;Jonsdottir I;Munshi N;Rafnar T;Waage A;Weinhold N;Thorsteinsdottir U;Sankaran VG;Stefansson K;Houlston R;Nilsson B
数千种非编码变异已被发现与人类疾病风险增加有关，然而其致病变异及其作用机制仍不明确。在一项综合研究中，我们结合了大规模平行报告基因检测（MPRA）、表达分析（表达数量性状基因座[eQTL]、甲基化数量性状基因座[meQTL]、启动子捕获Hi - C[PCHiC]）以及原代细胞中的染色质可及性分析（染色质可及性数量性状基因座[caQTL]），对1039种与多发性骨髓瘤（MM）相关的变异进行了研究。我们证明多发性骨髓瘤易感性是由浆细胞和B细胞中的基因调控变化所介导的，并在六个风险位点（SMARCD3、WAC、ELL2、CDCA7L、CEP120和PREX1）确定了假定的致病变异。值得注意的是，其中三个变异与显著的浆细胞caQTL共定位，这表明在体内内源性染色体环境中这些精确的基因组位置存在致因活性。我们的研究结果对一种血液系统恶性肿瘤的风险位点进行了系统性的功能剖析。
全基因组关联研究（GWAS）所揭示的疾病相关变异的因果关系和功能作用大多尚未被探索。在此，作者确定了多发性骨髓瘤中的假定致病变异，并发现它们与基因表达和染色质可及性相关。
Thousands of non-coding variants have been associated with increased risk of human diseases, yet the causal variants and their mechanisms-of-action remain obscure. In an integrative study combining massively parallel reporter assays (MPRA), expression analyses (eQTL, meQTL, PCHiC) and chromatin accessibility analyses in primary cells (caQTL), we investigate 1,039 variants associated with multiple myeloma (MM). We demonstrate that MM susceptibility is mediated by gene-regulatory changes in plasma cells and B-cells, and identify putative causal variants at six risk loci (SMARCD3, WAC, ELL2, CDCA7L, CEP120, and PREX1). Notably, three of these variants co-localize with significant plasma cell caQTLs, signaling the presence of causal activity at these precise genomic positions in an endogenous chromosomal context in vivo. Our results provide a systematic functional dissection of risk loci for a hematologic malignancy. The causality and functional roles of disease-associated variants revealed by genome-wide association studies (GWAS) are mostly unexplored. Here the authors identify putative causal variants in multiple myeloma and find their association with gene expression and chromatin accessibility.
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影响因子：
9.8
作者：
Gusev, Alexander;Lee, S. Hong;Price, Alkes L.
通讯作者：
Price, Alkes L.
影响因子：
30.8
作者：
Corces, M. Ryan;Buenrostro, Jason D.;Wu, Beijing;Greenside, Peyton G.;Chan, Steven M.;Koenig, Julie L.;Snyder, Michael P.;Pritchard, Jonathan K.;Kundaje, Anshul;Gkeenleaf, William J.;Majeti, Ravindra;Chang, Howard Y.
通讯作者：
Chang, Howard Y.
影响因子：
30.8
作者：
Jonsson, Stefan;Sveinbjornsson, Gardar;Stefansson, Kari
通讯作者：
Stefansson, Kari
DOI：
10.1158/1078-0432.ccr-11-1791
发表时间：
2011-12-15
期刊：
Clinical cancer research : an official journal of the American Association for Cancer Research
影响因子：
--
作者：
Boyd KD;Ross FM;Walker BA;Wardell CP;Tapper WJ;Chiecchio L;Dagrada G;Konn ZJ;Gregory WM;Jackson GH;Child JA;Davies FE;Morgan GJ;NCRI Haematology Oncology Studies Group
通讯作者：
NCRI Haematology Oncology Studies Group
3p22.1和7p15.3处的常见变异会影响多发性骨髓瘤风险。
影响因子：
30.8
作者：
通讯作者：
--