The APPL1-Rab5 axis restricts NLRP3 inflammasome activation through early endosomal-dependent mitophagy in macrophages.
The APPL1-Rab5 axis restricts NLRP3 inflammasome activation through early endosomal-dependent mitophagy in macrophages.
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APPL1-Rab5 轴通过巨噬细胞中早期内体依赖性线粒体自噬限制 NLRP3 炎性体激活
DOI：
10.1038/s41467-021-26987-1
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发表时间：
2021-11-17
影响因子：
16.6
通讯作者：
Cheng KKY
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Wu KKL;Long K;Lin H;Siu PMF;Hoo RLC;Ye D;Xu A;Cheng KKY
尽管已知有丝分裂会限制NLRP3炎性体的激活，但其潜在的调节机制仍不清楚。在这里，我们描述了一种限制NLRP3炎性体激活的早期内核体依赖性有丝分裂。内体接头蛋白APPL1的缺失会损害线粒体自噬，导致受损线粒体积累，产生活性氧（ROS）和氧化细胞质线粒体DNA，进而引发巨噬细胞NLRP3炎性体过度激活。NLRP3激动剂导致APPL1从早期核内体转运到线粒体，在那里它与Rab5相互作用以促进核内体介导的线粒体自噬。在造血细胞中特异性缺乏APPL1的小鼠对内毒素诱导的败血症、肥胖诱导的炎症和葡萄糖失调更敏感。这些与系统性白细胞介素-1β表达增加有关，白细胞介素-1β是NLRP3炎性小体激活的主要产物。我们的研究结果表明，早期内体机制通过促进巨噬细胞的线粒体自噬来抑制NLRP3炎性小体的过度活化是必不可少的。
Although mitophagy is known to restrict NLRP3 inflammasome activation, the underlying regulatory mechanism remains poorly characterized. Here we describe a type of early endosome-dependent mitophagy that limits NLRP3 inflammasome activation. Deletion of the endosomal adaptor protein APPL1 impairs mitophagy, leading to accumulation of damaged mitochondria producing reactive oxygen species (ROS) and oxidized cytosolic mitochondrial DNA, which in turn trigger NLRP3 inflammasome overactivation in macrophages. NLRP3 agonist causes APPL1 to translocate from early endosomes to mitochondria, where it interacts with Rab5 to facilitate endosomal-mediated mitophagy. Mice deficient for APPL1 specifically in hematopoietic cell are more sensitive to endotoxin-induced sepsis, obesity-induced inflammation and glucose dysregulation. These are associated with increased expression of systemic interleukin-1β, a major product of NLRP3 inflammasome activation. Our findings indicate that the early endosomal machinery is essential to repress NLRP3 inflammasome hyperactivation by promoting mitophagy in macrophages.
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DOI：
10.1083/jcb.200910140
发表时间：
2010-04-19
期刊：
The Journal of cell biology
影响因子：
--
作者：
Matsuda N;Sato S;Shiba K;Okatsu K;Saisho K;Gautier CA;Sou YS;Saiki S;Kawajiri S;Sato F;Kimura M;Komatsu M;Hattori N;Tanaka K
通讯作者：
Tanaka K
DOI：
10.1126/science.1240988
发表时间：
2013-09-13
期刊：
Science (New York, N.Y.)
影响因子：
--
作者：
Hagar JA;Powell DA;Aachoui Y;Ernst RK;Miao EA
通讯作者：
Miao EA
影响因子：
7.7
作者：
McLelland GL;Goiran T;Yi W;Dorval G;Chen CX;Lauinger ND;Krahn AI;Valimehr S;Rakovic A;Rouiller I;Durcan TM;Trempe JF;Fon EA
通讯作者：
Fon EA
影响因子：
4
作者：
Gan, Zhuo;Ram, Sripad;Ward, E. Sally
通讯作者：
Ward, E. Sally
通过逆转录体-TBC1D5 复合物控制 RAB7 活性和定位可实现 RAB7 依赖性线粒体自噬。
DOI：
10.15252/embj.201797128
发表时间：
2018-01-17
期刊：
The EMBO journal
影响因子：
--
作者：
Jimenez-Orgaz A;Kvainickas A;Nägele H;Denner J;Eimer S;Dengjel J;Steinberg F
通讯作者：
Steinberg F