A hydrophobic ratchet entrenches molecular complexes.
A hydrophobic ratchet entrenches molecular complexes.
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DOI：
10.1038/s41586-020-3021-2
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发表时间：
2020-12
期刊：
影响因子：
64.8
通讯作者：
Thornton JW
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Hochberg GKA;Liu Y;Marklund EG;Metzger BPH;Laganowsky A;Thornton JW
大多数蛋白质组装成多亚基复合物。这些复合物在进化过程中的持久性通常被解释为依赖于多聚的功能特性的自然选择的结果，如亚基间变构或做机械功的能力。然而，在许多复合物中，多聚不能实现任何已知的功能。另一种解释是，如果在多聚体中是中性的但在单体中是有害的取代积累，多聚体可能会变得根深蒂固；然后，纯化选择将阻止未组装形式的逆转，即使组装本身并不增强生物功能。在这里，我们展示了疏水突变棘轮系统地巩固分子复合物。通过对类固醇激素受体（SRs）的进化进行祖先蛋白质重建和生化分析，我们发现一个保存了数亿年的古老疏水界面是牢固的，因为将该界面暴露在溶剂中会降低蛋白质的稳定性并导致聚集，尽管对功能没有可检测的贡献。利用结构生物信息学，我们发现了一种普遍的突变倾向，驱使埋藏在多聚体界面中的位点积累疏水取代，达到单体不耐受的水平。在一个包含数百个多聚体家族的数据库中，大多数人都表现出长期的疏水壕沟特征。因此，许多蛋白质复合物之所以能够持续存在，很可能是因为一种简单的棘轮状机制使它们在进化过程中得以巩固，即使它们在功能上是不必要的。
Most proteins assemble into multisubunit complexes. The persistence of these complexes across evolutionary time is usually explained as the result of natural selection for functional properties that depend upon multimerization, like intersubunit allostery or the capacity to do mechanical work. In many complexes, however, multimerization does not enable any known function. An alternative explanation is that multimers could become entrenched if substitutions accumulate that are neutral in multimers but deleterious in monomers; purifying selection would then prevent reversion to the unassembled form, even if assembly per se does not enhance biological function. Here we show that a hydrophobic mutational ratchet systematically entrenches molecular complexes. By applying ancestral protein reconstruction and biochemical assays to the evolution of steroid hormone receptors (SRs), we show that an ancient hydrophobic interface, conserved for hundreds of millions of years, is entrenched because exposing this interface to solvent reduces protein stability and causes aggregation, despite making no detectable contribution to function. Using structural bioinformatics, we show that a universal mutational propensity drives sites that are buried in multimeric interfaces to accumulate hydrophobic substitutions to levels not tolerated in monomers. In a database of hundreds of families of multimers, the majority show signatures of long-term hydrophobic entrenchment. It is therefore likely that many protein complexes persist because a simple ratchet-like mechanism entrenches them across evolutionary time, even when they are functionally gratuitous.
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影响因子：
4.5
作者：
Hershberg R;Petrov DA
通讯作者：
Petrov DA
影响因子：
56.9
作者：
BOWIE, JU;REIDHAAROLSON, JF;SAUER, RT
通讯作者：
SAUER, RT
影响因子：
15
作者：
Cong, Xiao;Liu, Yang;Laganowsky, Arthur
通讯作者：
Laganowsky, Arthur
DOI：
10.1126/science.aam7229
发表时间：
2018-02-23
期刊：
Science (New York, N.Y.)
影响因子：
--
作者：
Hochberg GKA;Shepherd DA;Marklund EG;Santhanagoplan I;Degiacomi MT;Laganowsky A;Allison TM;Basha E;Marty MT;Galpin MR;Struwe WB;Baldwin AJ;Vierling E;Benesch JLP
通讯作者：
Benesch JLP
影响因子：
4.4
作者：
Dettman JR;Sztepanacz JL;Kassen R
通讯作者：
Kassen R