Toll-like receptors expressed by synovial fibroblasts perpetuate Th1 and th17 cell responses in rheumatoid arthritis.
Toll-like receptors expressed by synovial fibroblasts perpetuate Th1 and th17 cell responses in rheumatoid arthritis.
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滑膜成纤维细胞表达的 Toll 样受体使类风湿关节炎中的 Th1 和 Th17 细胞反应持久
DOI：
10.1371/journal.pone.0100266
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发表时间：
2014
期刊：
影响因子：
3.7
通讯作者：
Li Z
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Hu F;Li Y;Zheng L;Shi L;Liu H;Zhang X;Zhu H;Tang S;Zhu L;Xu L;Yang Y;Li Z
类风湿性关节炎（RA）是一种以滑膜成纤维细胞增生、骨和软骨侵蚀为特征的慢性炎症性疾病。滑膜成纤维细胞和T细胞介导的炎症在RA的发病机制中起着至关重要的作用。然而，这种炎症是如何引发、传播和维持的仍然存在争议。在这里，我们系统地研究了Toll样受体（TLR）的炎症介质的生产，以及在RA的Th 1和Th 17细胞过度活跃的贡献。我们的研究结果表明，类风湿关节炎滑膜成纤维细胞（RASF）表达一系列的TLR，包括TLR 2，TLR 3，TLR 4，和TLR 9，与TLR 3的主要表达。此外，这些TLR的表达水平高于骨关节炎滑膜成纤维细胞（OASF）。TLR 3以及TLR 2和TLR 4的连接导致RASF中炎性细胞因子、基质金属蛋白酶（MMP）和血管内皮生长因子（VEGF）的剧烈产生，并激活NF-κB、MAPK和IRF 3途径。更重要的是，RASF表达的这些TLR的激活以细胞-细胞接触依赖性和炎性嘌呤依赖性方式加剧了炎性Th 1和Th 17细胞扩增，这诱导了更多的IFN-γ和IL-17积累。靶向TLR可能调节RA的炎症反应，并为克服这种持续性疾病提供新的治疗策略。
Rheumatoid arthritis (RA) is a chronic inflammatory disease characterized by synovial fibroblast hyperplasia and bone and cartilage erosion. Synovial fibroblast- and T cell-mediated inflammation plays crucial roles in the pathogenesis of RA. However how this inflammation is initiated, propagated, and maintained remains controversial. Here, we systemically examined the contribution of toll-like receptors (TLRs) to the inflammatory mediator production as well as Th1 and Th17 cell hyperactivity in RA. Our results show that rheumatoid arthritis synovial fibroblasts (RASF) express a series of TLRs, including TLR2, TLR3, TLR4, and TLR9, with the predominant expression of TLR3. Moreover, the expression levels of these TLRs were higher than those in osteoarthritis synovial fibroblasts (OASF). Ligation of TLR3, as well as TLR2 and TLR4, resulted in vigorous production of inflammatory cytokines, matrix metalloproteinases (MMPs), and vascular endothelial growth factor (VEGF) in RASF, with activation of the NF-κB, MAPK, and IRF3 pathways. More important, activation of these TLRs expressed by RASF exacerbated inflammatory Th1 and Th17 cell expansion both in cell-cell contact-dependent and inflammatory cytokine-dependent manners, which induced more IFN-γ and IL-17 accumulation. Targeting TLRs may modulate the inflammation in RA and provide new therapeutic strategies for overcoming this persistent disease.
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Taylor, Peter C.
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