Telomeric DNA damage is irreparable and causes persistent DNA-damage-response activation.
Telomeric DNA damage is irreparable and causes persistent DNA-damage-response activation.
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DOI：
10.1038/ncb2466
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发表时间：
2012-03-18
影响因子：
21.3
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中科院分区：
文献类型：
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作者：
DNA损伤反应（DDR）阻止细胞周期进程，直到损伤被消除。DNA损伤诱导的细胞衰老与持续性DDR相关。区分短暂性DDR和持续性DDR的分子基础尚不清楚。在这里，我们表明，大部分外源诱导的持久性DDR标记与端粒DNA在培养的细胞和哺乳动物组织。在酵母中，端粒序列旁边的染色体DNA双链断裂（DSB）抵抗修复并损害DNA连接酶4的募集。在哺乳动物细胞中，端粒因子TRF2在DSB旁边的异位定位诱导持续的DNA损伤和DDR。在正常细胞中，线性端粒DNA，而不是环状或乱序DNA，诱导延长的检查点。在老年灵长类动物的终末分化组织中，DDR标记物积累在端粒上，而端粒并不短。我们认为，线性基因组是不均匀的修复和端粒DNA束，如果损坏，是不可修复的，并触发持久的DDR和细胞衰老。
The DNA damage response (DDR) arrests cell-cycle progression until damage is removed. DNA damage-induced cellular senescence is associated with persistent DDR. The molecular bases that distinguish transient from persistent DDR are unknown. Here we show that a large fraction of exogenously-induced persistent DDR markers are associated with telomeric DNA in cultured cells and mammalian tissues. In yeast, a chromosomal DNA double-strand break (DSB) next to telomeric sequences resists repair and impairs DNA ligase 4 recruitment. In mammalian cells, ectopic localization of telomeric factor TRF2 next to a DSB induces persistent DNA damage and DDR. Linear telomeric DNA, but not circular or scrambled DNA, induces a prolonged checkpoint in normal cells. In terminally-differentiated tissues of old primates, DDR markers accumulate at telomeres which are not critically short. We propose that linear genomes are not uniformly reparable and telomeric DNA tracts, if damaged, are irreparable and trigger persistent DDR and cellular senescence.
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影响因子：
21.3
作者：
Fujita, Kaori;Horikawa, Izumi;Mondal, Abdul M.;Jenkins, Lisa M. Miller;Appella, Ettore;Vojtesek, Borivoj;Bourdon, Jean-Christophe;Lane, David P.;Harris, Curtis C.
通讯作者：
Harris, Curtis C.
影响因子：
64.8
作者：
Di Micco, Raffaella;Fumagalli, Marzia;di Fagagna, Fabrizio d'Adda
通讯作者：
di Fagagna, Fabrizio d'Adda
癌基因诱导的DNA损伤反应与衰老和癌症异染色质之间的相互作用。
影响因子：
21.3
作者：
Di Micco R;Sulli G;Dobreva M;Liontos M;Botrugno OA;Gargiulo G;dal Zuffo R;Matti V;d'Ario G;Montani E;Mercurio C;Hahn WC;Gorgoulis V;Minucci S;d'Adda di Fagagna F
通讯作者：
d'Adda di Fagagna F
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作者：
Herbig, U;Ferreira, M;Sedivy, JM
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Sedivy, JM
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作者：
Bae, Nancy S.;Baumann, Peter
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Baumann, Peter