Celastrol Attenuates Cadmium-Induced Neuronal Apoptosis via Inhibiting Ca(2+) -CaMKII-Dependent Akt/mTOR Pathway.
Celastrol Attenuates Cadmium-Induced Neuronal Apoptosis via Inhibiting Ca(2+) -CaMKII-Dependent Akt/mTOR Pathway.
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DOI：
10.1002/jcp.25703
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发表时间：
2017-08
影响因子：
5.6
通讯作者：
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
镉 (Cd) 是一种环境和工业污染物，会影响神经系统并导致神经退行性疾病。最近，我们发现雷公藤红醇部分通过抑制 Akt/mTOR 通路来防止 Cd 诱导的神经元细胞死亡。然而，其根本机制仍有待阐明。在这里，我们发现雷公藤红素可减弱镉升高的细胞内游离钙 ([Ca2+]i) 水平和神经元细胞的凋亡。雷公藤红素通过抑制 Akt 介导的 mTOR 通路来防止镉诱导的神经元凋亡，因为用 Akt 抑制剂 X 抑制 Akt 或显性失活 Akt 的异位表达增强了雷公藤红素对镉诱导的 S6K1/4E-BP1 磷酸化和细胞凋亡的预防作用。此外，用 BAPTA/AM 螯合细胞内 Ca2+ 或使用 EGTA 预防 [Ca2+]i 升高，可增强雷公藤红素对 Cd 诱导的 [Ca2+]i 升高的抑制作用，从而激活 Akt/mTOR 通路和细胞凋亡。此外，雷公藤红醇阻断了Cd引起的CaMKII磷酸化，并且用BAPTA/AM或EGTA预处理增强了雷公藤红醇对神经元细胞中Cd增加的CaMKII磷酸化的抑制，这意味着雷公藤红醇阻碍了[Ca2+]i介导的CaMKII磷酸化。用 KN93 抑制 CaMKII 或沉默 CaMKII 可减弱 Akt/mTOR 通路的 Cd 激活和细胞凋亡，而雷公藤红素可增强这种作用。综上所述，这些数据表明雷公藤红素通过抑制 Ca2+-CaMKII 依赖性 Akt/mTOR 通路来减弱 Cd 诱导的神经元凋亡。我们的研究结果强调，雷公藤红素可以作为神经保护剂来预防镉引起的神经退行性疾病。
Cadmium (Cd), an environmental and industrial pollutant, affects the nervous system and consequential neurodegenerative disorders. Recently, we have shown that celastrol prevents Cd-induced neuronal cell death partially by suppressing Akt/mTOR pathway. However, the underlying mechanism remains to be elucidated. Here, we show that celastrol attenuated Cd-elevated intracellular-free calcium ([Ca2+]i) level and apoptosis in neuronal cells. Celastrol prevented Cd-induced neuronal apoptosis by inhibiting Akt-mediated mTOR pathway, as inhibition of Akt with Akt inhibitor X or ectopic expression of dominant negative Akt reinforced celastrol’s prevention of Cd-induced phosphorylation of S6K1/4E-BP1 and cell apoptosis. Furthermore, chelating intracellular Ca2+ with BAPTA/AM or preventing [Ca2+]i elevation using EGTA potentiated celastrol’s repression of Cd-induced [Ca2+]i elevation and consequential activation of Akt/mTOR pathway and cell apoptosis. Moreover, celastrol blocked Cd-elicited phosphorylation of CaMKII, and pretreatment with BAPTA/AM or EGTA enhanced celastrol’s suppression of Cd-increased phosphorylation of CaMKII in neuronal cells, implying that celastrol hinders [Ca2+]i-mediated CaMKII phosphorylation. Inhibiting CaMKII with KN93 or silencing CaMKII attenuated Cd activation of Akt/mTOR pathway and cell apoptosis, and this was strengthened by celastrol. Taken together, these data demonstrate that celastrol attenuates Cd-induced neuronal apoptosis via inhibiting Ca2+-CaMKII-dependent Akt/mTOR pathway. Our findings underscore that celastrol may act as a neuroprotective agent for the prevention of Cd-induced neurodegenerative disorders.
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影响因子：
7.4
作者：
Circu, Magdalena L.;Aw, Tak Yee
通讯作者：
Aw, Tak Yee
DOI：
10.1111/j.1749-6632.1993.tb18286.x
发表时间：
1993-05-28
影响因子：
5.2
作者：
GIBBONS, SJ;BRORSON, JR;MILLER, RJ
通讯作者：
MILLER, RJ
Celastrol 通过靶向 JNK 和 PTEN-Akt/mTOR 网络来防止镉诱导的神经细胞死亡。
影响因子：
4.7
作者：
Chen S;Gu C;Xu C;Zhang J;Xu Y;Ren Q;Guo M;Huang S;Chen L
通讯作者：
Chen L
影响因子：
3.8
作者：
Kim, J;Sharma, RP
通讯作者：
Sharma, RP
影响因子：
4.3
作者：
Gunter, Thomas E.;Sheu, Shey-Shing
通讯作者：
Sheu, Shey-Shing