A conditional transposon-based insertional mutagenesis screen for genes associated with mouse hepatocellular carcinoma.
A conditional transposon-based insertional mutagenesis screen for genes associated with mouse hepatocellular carcinoma.
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DOI：
10.1038/nbt.1526
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发表时间：
2009-03
影响因子：
46.9
通讯作者：
Largaespada, David A.
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Keng, Vincent W.;Villanueva, Augusto;Chiang, Derek Y.;Dupuy, Adam J.;Ryan, Barbara J.;Matise, Ilze;Silverstein, Kevin A. T.;Sarver, Aaron;Starr, Timothy K.;Akagi, Keiko;Tessarollo, Lino;Collier, Lara S.;Powers, Scott;Lowe, Scott W.;Jenkins, Nancy A.;Copeland, Neal G.;Llovet, Josep M.;Largaespada, David A.
在这里，我们描述了一个睡美人（SB）转座系统，利用条件SB转座酶等位基因，它可以被Cre重组酶激活，以驱动几乎任何组织中的诱变转座子的转座，并控制所产生的癌症类型。为了证明该系统在小鼠中建模癌症的潜力，我们通过特异性限制SB转座到肝脏来筛选小鼠中的肝细胞癌（HCC）相关基因。在随后从68个肿瘤结节克隆的8，060个非冗余插入中，我们鉴定了19个高度显著的候选疾病位点，其编码基因如EGFR和MET，这些基因是已知的HCC基因，而其他基因如UBE2H，它们与HCC没有很大关系，但代表了治疗这种肿瘤的潜在新治疗靶点。有了这些改进，基于转座子的插入诱变现在为更好地理解癌症基因组和识别治疗开发的新靶点提供了巨大的潜力。
Here we describe a Sleeping Beauty (SB) transposition system that utilizes a conditional SB transposase allele, which can be activated by Cre recombinase to drive the transposition of a mutagenic transposon in virtually any tissue and control the type of cancer produced. To demonstrate the potential of this system for modeling cancer in mice, we used it to screen for hepatocellular carcinoma (HCC) associated genes in mice by specifically limiting SB transposition to the liver. Among 8,060 non-redundant insertions subsequently cloned from 68 tumor nodules we identified 19 highly significant candidate disease loci, which encode genes like EGFR and MET that are known HCC genes and others like UBE2H that are not strongly implicated in HCC but represent potential new therapeutic targets for treating this neoplasm. With these improvements, transposon-based insertional mutagenesis now offers great potential for better understanding the cancer genome and for identifying new targets for therapeutic development.
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