Neuronal NR4A1 deficiency drives complement-coordinated synaptic stripping by microglia in a mouse model of lupus.
Neuronal NR4A1 deficiency drives complement-coordinated synaptic stripping by microglia in a mouse model of lupus.
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在狼疮小鼠模型中，神经元 NR4A1 缺陷驱动小胶质细胞补体协调的突触剥离
DOI：
10.1038/s41392-021-00867-y
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发表时间：
2022-02-18
影响因子：
39.3
通讯作者：
Sun L
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Han X;Xu T;Ding C;Wang D;Yao G;Chen H;Fang Q;Hu G;Sun L
神经精神性狼疮（NPSLE）是系统性红斑狼疮（SLE）的常见表现，发生在40-90%的SLE患者中;然而，潜在的机制仍然难以捉摸，导致这种疾病的治疗靶点严重缺乏。在这里，我们表明，补体协调消除突触参与NPSLE在MRL/lpr小鼠，狼疮倾向的小鼠模型。我们证明，狼疮小鼠发展增加焦虑样行为和持续吞噬小胶质细胞再激活之前，明显的外周狼疮病理。在狼疮脑中，C1 q增加，并定位于突触末端，引起吞噬性小胶质细胞的并置和随后的突触吞噬。我们进一步确定，神经元Nr 4a 1信号是必不可少的吸引C1 q突触沉积和随后的小胶质细胞介导的突触消除。米诺环素介导的小胶质细胞失活，C1 q的抗体阻断，或Nr 4a 1的神经元恢复保护狼疮小鼠的突触丢失和NP表现。我们的研究结果揭示了神经元在协调小胶质细胞介导的突触丢失中的积极作用，并强调了神经元Nr 4a 1和C1 q作为NPSLE治疗干预的关键组成部分。
Neuropsychiatric lupus (NPSLE) is a frequent manifestation of systemic lupus erythematosus (SLE) that occurs in 40–90% of SLE patients; however, the underlying mechanisms remain elusive, causing a severe lack of therapeutic targets for this condition. Here, we show that complement-coordinated elimination of synapses participated in NPSLE in MRL/lpr mice, a lupus-prone murine model. We demonstrated that lupus mice developed increased anxiety-like behaviors and persistent phagocytic microglial reactivation before overt peripheral lupus pathology. In the lupus brain, C1q was increased and localized at synaptic terminals, causing the apposition of phagocytic microglia and ensuing synaptic engulfment. We further determined that neuronal Nr4a1 signaling was essential for attracting C1q synaptic deposition and subsequent microglia-mediated synaptic elimination. Minocycline-mediated deactivation of microglia, antibody blockade of C1q, or neuronal restoration of Nr4a1 protected lupus mice from synapse loss and NP manifestations. Our findings revealed an active role of neurons in coordinating microglia-mediated synaptic loss and highlighted neuronal Nr4a1 and C1q as critical components amenable to therapeutic intervention in NPSLE.
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