Adapting antibacterial display to identify serum-active macrocyclic peptide antibiotics.
Adapting antibacterial display to identify serum-active macrocyclic peptide antibiotics.
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DOI：
10.1093/pnasnexus/pgad270
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发表时间：
2023-08
期刊：
影响因子：
--
通讯作者：
Davies, Bryan W.
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Randall, Justin R.;Groover, Kyra E.;O'Donnell, Angela C.;Garza, Joseph M.;Cole, T. Jeffrey;Davies, Bryan W.
许多抗菌药物耐药感染缺乏可用的治疗方法，凸显了抗生素发现创新的迫切需要。肽是一种未被充分认识的抗生素支架，因为它们经常遭受蛋白水解不稳定和对人体细胞的毒性，使得体内使用具有挑战性。为了研究与血清活性相关的序列因素，我们采用抗菌展示技术直接在人血清中筛选肽大环化合物库的抗菌潜力。我们鉴定了数十种新的大环肽抗生素序列，并发现我们文库中的血清活性受到肽长度、阳离子电荷和存在的二硫键数量的影响。有趣的是，我们最活跃的先导肽的优化版本可以渗透革兰氏阴性细菌的外膜，而不会强烈破坏内膜，并缓慢杀死细菌，同时引起细胞伸长。这与传统的阳离子抗菌肽形成鲜明对比，后者通过溶解细菌膜来快速杀死细菌。值得注意的是，这种优化的变体对哺乳动物细胞无毒，并保留其体内功能，这表明其具有治疗前景。我们的结果支持在筛选保留体内功能的肽的抗菌活性时使用更多生理学相关条件。
The lack of available treatments for many antimicrobial-resistant infections highlights the critical need for antibiotic discovery innovation. Peptides are an underappreciated antibiotic scaffold because they often suffer from proteolytic instability and toxicity toward human cells, making in vivo use challenging. To investigate sequence factors related to serum activity, we adapt an antibacterial display technology to screen a library of peptide macrocycles for antibacterial potential directly in human serum. We identify dozens of new macrocyclic peptide antibiotic sequences and find that serum activity within our library is influenced by peptide length, cationic charge, and the number of disulfide bonds present. Interestingly, an optimized version of our most active lead peptide permeates the outer membrane of Gram-negative bacteria without strong inner-membrane disruption and kills bacteria slowly while causing cell elongation. This contrasts with traditional cationic antimicrobial peptides, which kill rapidly via lysis of both bacterial membranes. Notably, this optimized variant is not toxic to mammalian cells and retains its function in vivo, suggesting therapeutic promise. Our results support the use of more physiologically relevant conditions when screening peptides for antimicrobial activity which retain in vivo functionality.
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影响因子：
5.7
作者：
Martin-Loeches, Ignacio;Dale, Glenn E.;Torres, Antoni
通讯作者：
Torres, Antoni
在突尼斯医院中，菌群纹状体作为新兴的抗生素抗生素病原体的发生。
影响因子：
4.6
作者：
Alibi S;Ferjani A;Boukadida J;Cano ME;Fernández-Martínez M;Martínez-Martínez L;Navas J
通讯作者：
Navas J
DOI：
10.1111/j.1432-1033.1996.0575p.x
发表时间：
1996-05-01
期刊：
EUROPEAN JOURNAL OF BIOCHEMISTRY
影响因子：
--
作者：
Aumelas, A;Mangoni, M;Chavanieu, A
通讯作者：
Chavanieu, A
DOI：
10.1007/s10295-005-0077-9
发表时间：
2006-07-01
影响因子：
3.4
作者：
Baltz, Richard H.
通讯作者：
Baltz, Richard H.
影响因子：
10.7
作者：
Katoh K;Standley DM
通讯作者：
Standley DM