A chalcone derivative reactivates latent HIV-1 transcription through activating P-TEFb and promoting Tat-SEC interaction on viral promoter.
A chalcone derivative reactivates latent HIV-1 transcription through activating P-TEFb and promoting Tat-SEC interaction on viral promoter.
复制标题
查尔酮衍生物通过激活 P-TEFb 并促进病毒启动子上的 Tat-SEC 相互作用来重新激活潜在的 HIV-1 转录
DOI：
10.1038/s41598-017-10728-w
复制
发表时间：
2017-09-06
影响因子：
4.6
通讯作者：
Xue YH
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Wu J;Ao MT;Shao R;Wang HR;Yu D;Fang MJ;Gao X;Wu Z;Zhou Q;Xue YH
消灭艾滋病毒/艾滋病的主要障碍是潜伏病毒库的存在。克服这一障碍的一种策略是使用潜伏逆转剂（LRA）来重新激活潜伏的前病毒，然后可以通过有效的抗逆转录病毒治疗来消除这些前病毒。尽管已经发现许多LRA可以重新激活潜伏的HIV，但由于毒性高和疗效差，它们尚未在临床上使用。在这项研究中，我们报告了一种名为α-87的查耳酮类似物的鉴定，该类似物可以显着重新激活潜伏的HIV前病毒的转录，并与已知的LRA如prostratin和JQ 1协同作用以逆转潜伏期。HIV-87通过激活人转录延伸因子P-TEFb发挥作用，P-TEFb是一种CDK 9-细胞周期蛋白T1异源二聚体，是病毒编码的达特蛋白用于激活HIV转录的超延伸复合物（SEC）的一部分。β-87通过促进T环处CDK 9的磷酸化，从失活的7SK snRNP中释放P-TEFb，并诱导病毒启动子处Tat-SEC复合物的形成来实现。总之，我们的数据显示查耳酮是一种有前途的化合物，应进一步探索以确定有效的LRA靶向逆转HIV潜伏期。
The principal barrier to the eradication of HIV/AIDS is the existence of latent viral reservoirs. One strategy to overcome this barrier is to use latency-reversing agents (LRAs) to reactivate the latent proviruses, which can then be eliminated by effective anti-retroviral therapy. Although a number of LRAs have been found to reactivate latent HIV, they have not been used clinically due to high toxicity and poor efficacy. In this study, we report the identification of a chalcone analogue called Amt-87 that can significantly reactivate the transcription of latent HIV provirses and act synergistically with known LRAs such as prostratin and JQ1 to reverse latency. Amt-87 works by activating the human transcriptional elongation factor P-TEFb, a CDK9-cyclin T1 heterodimer that is part of the super elongation complex (SEC) used by the viral encoded Tat protein to activate HIV transcription. Amt-87 does so by promoting the phosphorylation of CDK9 at the T-loop, liberating P-TEFb from the inactive 7SK snRNP, and inducing the formation of the Tat-SEC complex at the viral promoter. Together, our data reveal chalcones as a promising category of compounds that should be further explored to identify effective LRAs for targeted reversal of HIV latency.
登录
查看更多内容
DOI：
10.1126/science.aaf6517
发表时间：
2016-07-22
期刊：
Science (New York, N.Y.)
影响因子：
--
作者：
Margolis DM;Garcia JV;Hazuda DJ;Haynes BF
通讯作者：
Haynes BF
影响因子：
16
作者：
He N;Liu M;Hsu J;Xue Y;Chou S;Burlingame A;Krogan NJ;Alber T;Zhou Q
通讯作者：
Zhou Q
DOI：
10.1097/qad.0000000000000289
发表时间：
2014-07-17
期刊：
AIDS (London, England)
影响因子：
--
作者：
Jiang G;Mendes EA;Kaiser P;Sankaran-Walters S;Tang Y;Weber MG;Melcher GP;Thompson GR 3rd;Tanuri A;Pianowski LF;Wong JK;Dandekar S
通讯作者：
Dandekar S
AFF1 是一种普遍存在的 P-TEFb 伙伴，能够从 7SK snRNP 中提取出 P-TEFb，并形成用于 HIV 反式激活的 SEC
DOI：
10.1073/pnas.1318503111
发表时间：
2014-01-07
影响因子：
11.1
作者：
Lu, Huasong;Li, Zichong;Zhou, Qiang
通讯作者：
Zhou, Qiang
影响因子：
6.7
作者：
通讯作者：
--