Structure of ERK2 bound to PEA-15 reveals a mechanism for rapid release of activated MAPK.
Structure of ERK2 bound to PEA-15 reveals a mechanism for rapid release of activated MAPK.
复制标题
DOI：
10.1038/ncomms2687
复制
发表时间：
2013
影响因子：
16.6
通讯作者：
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
ERK 1/2激酶是将细胞外刺激转化为细胞增殖和迁移反应的中枢信号级联的主要效应物，并且当失调时，可以促进细胞致癌转化。支架蛋白PEA-15是一种死亡效应域（DED）蛋白，其直接与ERK 1/2相互作用并影响ERK 1/2亚细胞定位和磷酸化。在这里，为了理解这种ERK 1/2信号传导复合物，我们已经解决了PEA-15与三种不同的ERK 2磷酸构象异构体结合的晶体结构。结构显示PEA-15使用二分结合模式，占据ERK 2的两个关键对接位点。值得注意的是，PEA-15可以在不同的磷酸化状态下有效地结合关键的Thr-X-Tyr区域中的ERK 2激活环。PEA-15结合触发双重磷酸化ERK 2中的延长变构管道，破坏活性ERK 2的关键特征。与此同时，PEA-15结合保护ERK 2免于去磷酸化，从而为ERK从PEA-15抑制复合物中释放后的立即ERK活性奠定基础。
ERK1/2 kinases are the principal effectors of a central signaling cascade that converts extracellular stimuli into cell proliferation and migration responses and, when deregulated, can promote cell oncogenic transformation. The scaffolding protein PEA-15 is a death effector domain (DED) protein that directly interacts with ERK1/2 and affects ERK1/2 subcellular localization and phosphorylation. Here, to understand this ERK1/2 signaling complex, we have solved the crystal structures of PEA-15 bound to three different ERK2 phospho-conformers. The structures reveal that PEA-15 uses a bipartite binding mode, occupying two key docking sites of ERK2. Remarkably, PEA-15 can efficiently bind the ERK2 activation loop in the critical Thr-X-Tyr region in different phosphorylation states. PEA-15 binding triggers an extended allosteric conduit in dually phosphorylated ERK2, disrupting key features of active ERK2. At the same time PEA-15 binding protects ERK2 from dephosphorylation, thus setting the stage for immediate ERK activity upon its release from the PEA-15 inhibitory complex.
登录
查看更多内容
DOI：
10.1107/s0907444904019158
发表时间：
2004-12-01
影响因子：
2.2
作者：
Emsley, P;Cowtan, K
通讯作者：
Cowtan, K
影响因子：
56.9
作者：
Johnson, GL;Lapadat, R
通讯作者：
Lapadat, R
影响因子：
64.8
作者：
Brennan, Damian F.;Dar, Arvin C.;Barford, David
通讯作者：
Barford, David
影响因子：
4.8
作者：
Gaumont-Leclerc, MF;Mukhopadhyay, UK;Ferbeyre, G
通讯作者：
Ferbeyre, G
影响因子：
64.8
作者：
Chang, LF;Karin, M
通讯作者：
Karin, M