Transforming Growth Factor Beta Promotes Inflammation and Tumorigenesis in Smad4-Deficient Intestinal Epithelium in a YAP-Dependent Manner.
Transforming Growth Factor Beta Promotes Inflammation and Tumorigenesis in Smad4-Deficient Intestinal Epithelium in a YAP-Dependent Manner.
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DOI：
10.1002/advs.202300708
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发表时间：
2023-08
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转化生长因子β（TGF-β）是一种多功能细胞因子，在免疫反应中发挥着关键作用。然而，TGF-β 在结肠炎和结肠炎相关癌症中的确切作用仍不清楚。在此，研究证明，在 Smad 家族成员 4 (Smad4) 缺失的情况下，TGF-β 会促进结肠炎症和相关的肿瘤发生。肠上皮中的 Smad4 缺失会加重由右旋糖酐硫酸钠 (DSS) 和氧化偶氮甲烷/右旋糖酐硫酸钠 (AOM/DSS) 诱导的结肠炎和结肠炎相关肿瘤，导致免疫反应过度激活和 TGF-β1 水平升高。在 Smad4 缺陷的类器官中，TGF-β1 刺激球状体形成并损害肠道干细胞增殖和谱系规范。 YAP 的表达在 Smad4 缺失后直接被 TGF-β1 上调，通过与 Smad2/3 相互作用介导 TGF-β1 的作用。 YAP/TAZ 的减弱可防止 Smad4 - / - 类器官中 TGF-β1 诱导的球状体形成，并减轻 Smad4 缺陷小鼠的结肠炎和结肠炎相关癌症。总的来说，这些结果强调了 TGF-β/Smad4 轴在抑制肠道炎症和肿瘤发生中的不可或缺的作用，并表明 TGF-β 或 YAP 信号传导可以作为这些胃肠道疾病干预的治疗靶点。 肠上皮中的 Smad4 缺失会加重由右旋糖酐硫酸钠 (DSS) 和氧化偶氮甲烷/右旋糖酐硫酸钠 (AOM/DSS) 诱导的结肠炎和结肠炎相关肿瘤，导致免疫反应过度激活和 TGF-β1 水平升高。这种效应是通过 Smad2/3-YAP 复合物诱导促炎基因的表达来实现的。这些结果强调了 TGF-β/Smad4 轴在抑制肠道炎症和肿瘤发生中的不可或缺的作用。
Transforming growth factor beta (TGF‐β), a multifunctional cytokine, plays critical roles in immune responses. However, the precise role of TGF‐β in colitis and colitis‐associated cancer remains poorly defined. Here, it is demonstrated that TGF‐β promotes the colonic inflammation and related tumorigenesis in the absence of Smad family member 4 (Smad4). Smad4 loss in intestinal epithelium aggravates colitis and colitis‐associated neoplasia induced by dextran sulfate sodium (DSS) and azoxymethane/dextran sulfate sodium (AOM/DSS), leading to over‐activated immune responses and increased TGF‐β1 levels. In Smad4‐deficient organoids, TGF‐β1 stimulates spheroid formation and impairs intestinal stem cell proliferation and lineage specification. YAP, whose expression is directly upregulated by TGF‐β1 after Smad4 deletion, mediates the effect of TGF‐β1 by interacting with Smad2/3. Attenuation of YAP/TAZ prevents TGF‐β1‐induced spheroid formation in Smad4 − / – organoids and alleviates colitis and colitis‐associated cancer in Smad4‐deficient mice. Collectively, these results highlight an integral role of the TGF‐β/Smad4 axis in restraining intestinal inflammation and tumorigenesis and suggest TGF‐β or YAP signaling as therapeutic targets for these gastrointestinal diseases intervention. Smad4 loss in intestinal epithelium aggravates colitis and colitis‐associated neoplasia induced by dextran sulfate sodium (DSS) and azoxymethane/dextran sulfate sodium (AOM/DSS), leading to over‐activated immune responses and increased TGF‐β1 levels. This effect is achieved by the Smad2/3‐YAP complex‐induced expression of pro‐inflammatory genes. These results highlight an integral role of the TGF‐β/Smad4 axis in restraining intestinal inflammation and tumorigenesis.
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