Cucurbitacin E and I target the JAK/STAT pathway and induce apoptosis in Sézary cells.
Cucurbitacin E and I target the JAK/STAT pathway and induce apoptosis in Sézary cells.
复制标题
DOI：
10.1016/j.bbrep.2020.100832
复制
发表时间：
2020-12
影响因子：
2.7
通讯作者：
Tensen CP
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Brouwer IJ;Out-Luiting JJ;Vermeer MH;Tensen CP
皮肤 T 细胞淋巴瘤和白血病 (CTCL) 是一组异质性结外非霍奇金淋巴瘤。其特征是恶性 CD4+ T 淋巴细胞在皮肤、淋巴结和外周血中积聚。进展至晚期疾病的患者需要新的治疗方案。葫芦素 I 此前已在 Sézary 综合征 (Sz) 治疗中显示出良好的效果。然而，大量的葫芦素尚未在 CTCL 中进行测试。在此，我们研究了葫芦素 E 和 I 在两种 CTCL 细胞系中的作用。我们发现，两种葫芦素都会降低这些细胞系的活力并导致细胞凋亡，尽管 HuT-78 比 SeAx 受影响更大（葫芦素 E 的 IC50 分别为 17.38 和 22.01 μM，葫芦素 I 的 IC50 分别为 13.36 和 24.47 μM）。此外，两种葫芦素都会降低 Sz 患者原代细胞的活力（葫芦素 E 为 56.46%，葫芦素 I 为 59.07%）。此外，虽然 JAK2 抑制会导致 SeAx 细胞活力下降（AZD1480 和 ruxolitinib 的 IC50 分别为 9.98 和 29.15 μM），但 JAK1 和 JAK3 却不会。这表明JAK2在促进存活方面具有优先作用。 SeAx 细胞中的蛋白质印迹显示，两种葫芦素都会抑制 STAT3 激活（P < 0.0001），而只有葫芦素 I 会抑制 STAT5 激活（P = 0.05）。这表明 STAT3 在这些葫芦素的作用机制中发挥优先作用。然而，不能排除 STAT5 和 JAK2 的作用，应进一步探讨。这些知识可能有助于开发针对 CTCL 和其他涉及 JAK/STAT 通路功能障碍的恶性肿瘤的有效疗法。葫芦素 E 和 I 降低 Sézary 细胞系的活力并导致细胞凋亡 两种葫芦素都会降低 Sézary 患者原代细胞的活力 STAT3 似乎在葫芦素 E 和 I 的作用机制中发挥作用
Cutaneous T-cell lymphomas and leukemias (CTCLs) are a heterogeneous group of extranodal non-Hodgkin's lymphomas. These are characterized by an accumulation of malignant CD4+ T-lymphocytes in the skin, lymph nodes, and peripheral blood. Novel treatment options are needed for patients who progress to advanced stage disease. Cucurbitacin I has previously shown promising results in Sézary syndrome (Sz). A plethora of cucurbitacins, however, have not yet been tested in CTCL. Herein, we investigated the effect of cucurbitacin E and I in two CTCL cell lines. We show that both cucurbitacins decrease viability and cause apoptosis in these cell lines, although HuT-78 was more affected than SeAx (IC50 of 17.38 versus 22.01 μM for cucurbitacin E and 13.36 versus 24.47 μM for cucurbitacin I). Moreover, both cucurbitacins decrease viability of primary cells of a Sz patient (56.46% for cucurbitacin E and 59.07% for cucurbitacin I). Furthermore, while JAK2 inhibition leads to decreased viability in SeAx cells (IC50 of 9.98 and 29.15 μM for AZD1480 and ruxolitinib respectively), both JAK1 and JAK3 do not. This suggests that JAK2 has a preferential role in promoting survival. Western blotting in SeAx cells revealed that both cucurbitacins inhibit STAT3 activation (P < 0.0001), while only cucurbitacin I inhibits STAT5 activation (P = 0.05). This suggests that STAT3 plays a preferential role in the mechanism of action of these cucurbitacins. Nevertheless, a role of STAT5 and JAK2 cannot be excluded and should be explored further. This knowledge could contribute to the development of effective therapies for CTCL and other malignancies involving dysfunction of the JAK/STAT pathway. Cucurbitacin E and I decrease viability and cause apoptosis in Sézary cell lines Both cucurbitacins decrease viability of primary cells of a Sézary patient STAT3 appears to play a role in the mechanism of action of cucurbitacin E and I
登录
查看更多内容
影响因子：
30.8
作者：
da Silva Almeida AC;Abate F;Khiabanian H;Martinez-Escala E;Guitart J;Tensen CP;Vermeer MH;Rabadan R;Ferrando A;Palomero T
通讯作者：
Palomero T
影响因子：
3
作者：
KALTOFT, K;BISBALLE, S;STERRY, W
通讯作者：
STERRY, W
影响因子：
2
作者：
Alghasham, Abdullah A.
通讯作者：
Alghasham, Abdullah A.
影响因子：
--
作者：
Kim, YH;Liu, HL;Hoppe, RT
通讯作者：
Hoppe, RT
影响因子：
11.4
作者：
Eriksen, KW;Kaltoft, K;Odum, N
通讯作者：
Odum, N