Discovery of Small Molecule Entry Inhibitors Targeting the Fusion Peptide of SARS-CoV-2 Spike Protein.
Discovery of Small Molecule Entry Inhibitors Targeting the Fusion Peptide of SARS-CoV-2 Spike Protein.
复制标题
DOI：
10.1021/acsmedchemlett.1c00263
复制
发表时间：
2021-08-12
影响因子：
4.2
通讯作者：
Hall MD
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Hu X;Chen CZ;Xu M;Hu Z;Guo H;Itkin Z;Shinn P;Ivin P;Leek M;Liang TJ;Shen M;Zheng W;Hall MD
SARS-CoV-2进入宿主细胞依赖于刺突蛋白与人类ACE2受体的结合。在这项研究中，我们研究了病毒S蛋白在融合肽（FP）结构域和小分子结合的结构动力学，用于治疗药物的开发。在对比建模分析和对接研究之前确定的融合抑制剂氯环clizine之后，我们进行了基于药效团的虚拟筛选，并确定了两种针对FP的新型进入抑制剂的化学型。在伪颗粒病毒侵入试验和SARS-CoV-2细胞病变效应试验中对化合物进行了评估，并显示出对SARS-CoV-2、SARS-CoV-1和MERS的单指微摩尔抑制作用。sars - cov - 2s蛋白FP结合位点的表征为基于结构开发小分子进入抑制剂作为治疗COVID-19的候选药物提供了一个有希望的靶点。
SARS-CoV-2 entry into host cells relies on the spike (S) protein binding to the human ACE2 receptor. In this study, we investigated the structural dynamics of the viral S protein at the fusion peptide (FP) domain and small molecule binding for therapeutics development. Following comparative modeling analysis and docking studies of our previously identified fusion inhibitor chlorcyclizine, we performed a pharmacophore-based virtual screen and identified two novel chemotypes of entry inhibitors targeting the FP. The compounds were evaluated in the pseudoparticle viral entry assay and SARS-CoV-2 cytopathic effect assay and showed single-digital micromole inhibition against SARS-CoV-2 as well as SARS-CoV-1 and MERS. The characterization of the FP binding site of SARS-CoV-2 S protein provides a promising target for the structure-based development of small molecule entry inhibitors as drug candidates for the treatment of COVID-19.
登录
查看更多内容
影响因子：
56.9
作者：
Cai, Yongfei;Zhang, Jun;Chen, Bing
通讯作者：
Chen, Bing
影响因子：
7.3
作者：
Xiao X;Wang C;Chang D;Wang Y;Dong X;Jiao T;Zhao Z;Ren L;Dela Cruz CS;Sharma L;Lei X;Wang J
通讯作者：
Wang J
影响因子：
30.3
作者：
Case, James Brett;Rothlauf, Paul W.;Whelan, Sean P. J.
通讯作者：
Whelan, Sean P. J.
影响因子：
5.6
作者：
Chen CZ;Shinn P;Itkin Z;Eastman RT;Bostwick R;Rasmussen L;Huang R;Shen M;Hu X;Wilson KM;Brooks BM;Guo H;Zhao T;Klump-Thomas C;Simeonov A;Michael SG;Lo DC;Hall MD;Zheng W
通讯作者：
Zheng W
影响因子：
7.3
作者：
Gil, Carmen;Ginex, Tiziana;Martinez, Ana
通讯作者：
Martinez, Ana