Noncoding RNA transcription targets AID to divergently transcribed loci in B cells.
Noncoding RNA transcription targets AID to divergently transcribed loci in B cells.
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DOI：
10.1038/nature13580
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发表时间：
2014-10-16
期刊：
影响因子：
64.8
通讯作者：
Basu, Uttiya
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Pefanis, Evangelos;Wang, Jiguang;Rothschild, Gerson;Lim, Junghyun;Chao, Jaime;Rabadan, Raul;Economides, Aris N.;Basu, Uttiya
绝大多数哺乳动物基因组都具有表达非编码 RNA (ncRNA) 的潜力。 11 亚基 RNA 外泌体复合物是细胞 3'–5' 核糖核酸外切活性的主要来源，并可能调节哺乳动物非编码转录组。在这里，我们生成了一个小鼠模型，其中 RNA 外泌体复合物的必需亚基 Exosc3 可以被有条件地删除。 Exosc3 缺陷的 B 细胞缺乏经历正常水平的类别转换重组和体细胞超突变的能力，这两种诱变 DNA 过程用于通过 B 细胞突变蛋白激活诱导的胞苷脱氨酶 (AID) 产生抗体多样性。 Exosc3 缺陷 B 细胞的转录组揭示了许多新型 RNA 外泌体底物 ncRNA 的存在。 RNA外泌体底物RNA包括xTSS-RNA，转录起始位点（TSS）相关的反义转录物，其长度可以超过500个碱基对，并且与同源编码基因转录物不同地转录。 xTSS-RNA 在积累 AID 介导的体细胞突变的基因中表达最强，和/或是 B 细胞中 Igh 处产生的 DNA 双链断裂的频繁易位伙伴。引人注目的是，TSS 附近或基因体内的易位发生在 RNA 外泌体底物 ncRNA 表达区域。 B 细胞基因组的这些 RNA 外泌体调节的反义转录区域招募 AID 并积累含有 RNA-DNA 杂合体的单链 DNA 结构。我们提出，ncRNA 的 RNA 外泌体调节将 AID 招募到 B 细胞基因组中反义和发散转录的单链 DNA 形成位点，从而在 ncRNA 转录和 B 细胞基因组完整性的整体维持之间建立联系。
The vast majority of the mammalian genome has the potential to expressnoncoding RNA (ncRNA). The 11-subunit RNA exosome complex is the main source of cellular 3′–5′ exoribonucleolytic activity and potentially regulates the mammalian noncoding transcriptome. Here we generated a mouse model in which the essential subunit Exosc3 of the RNA exosome complex can be conditionally deleted. Exosc3-deficient B cells lack the ability to undergo normal levels of class switch recombination and somatic hypermutation, two mutagenic DNA processes used to generate antibody diversity via the B-cell mutator protein activation-induced cytidine deaminase (AID). The transcriptome of Exosc3-deficient B cells has revealed the presence of many novel RNA exosome substrate ncRNAs. RNA exosome substrate RNAs include xTSS-RNAs, transcription start site (TSS)-associated antisense transcripts that can exceed 500 base pairs in length and are transcribed divergently from cognate coding gene transcripts. xTSS-RNAs are most strongly expressed at genes that accumulate AID-mediated somatic mutations and/or are frequent translocation partners of DNA double-strand breaks generated at Igh in B cells. Strikingly, translocations near TSSs or within gene bodies occur over regions of RNA exosome substrate ncRNA expression. These RNA exosome-regulated, antisense-transcribed regions of the B-cell genome recruit AID and accumulate single-strand DNA structures containing RNA–DNA hybrids. We propose that RNA exosome regulation of ncRNA recruits AID to single-strand DNA-forming sites of antisense and divergent transcription in the B-cell genome, thereby creating a link between ncRNA transcription and overall maintenance of B-cell genomic integrity.
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DOI：
10.1093/bioinformatics/btq033
发表时间：
2010-03-15
期刊：
Bioinformatics (Oxford, England)
影响因子：
--
作者：
Quinlan AR;Hall IM
通讯作者：
Hall IM
影响因子：
64.5
作者：
Alt FW;Zhang Y;Meng FL;Guo C;Schwer B
通讯作者：
Schwer B
影响因子：
4
作者：
Flynn, Ryan A.;Chang, Howard Y.
通讯作者：
Chang, Howard Y.
影响因子：
64.8
作者：
Liu, Man;Duke, Jamie L.;Schatz, David G.
通讯作者：
Schatz, David G.
R环的形成是未甲基化的人类CpG岛启动子的独特特征。
影响因子：
16
作者：
Ginno PA;Lott PL;Christensen HC;Korf I;Chédin F
通讯作者：
Chédin F