Dynarrestin, a Novel Inhibitor of Cytoplasmic Dynein.
Dynarrestin, a Novel Inhibitor of Cytoplasmic Dynein.
复制标题
DOI：
10.1016/j.chembiol.2017.12.014
复制
发表时间：
2018-04-19
影响因子：
8.6
通讯作者：
Sterneckert J
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Höing S;Yeh TY;Baumann M;Martinez NE;Habenberger P;Kremer L;Drexler HCA;Küchler P;Reinhardt P;Choidas A;Zischinsky ML;Zischinsky G;Nandini S;Ledray AP;Ketcham SA;Reinhardt L;Abo-Rady M;Glatza M;King SJ;Nussbaumer P;Ziegler S;Klebl B;Schroer TA;Schöler HR;Waldmann H;Sterneckert J
异常的hedgehog （Hh）信号参与多种癌症的发病机制。现有的抑制剂靶向Smoothened (Smo)， Smo可以获得引起耐药的突变。因此，迫切需要抑制Smo下游Hh信号的化合物。我们发现了一种新的细胞质动力蛋白1和动力蛋白2的抑制剂。dynamic narrestin可逆地抑制胞质dynein - 1依赖的微管结合和运动，而不影响ATP水解。它能快速、可逆地抑制活细胞内核小体的运动，并通过诱导纺锤体定向错误和假前期中期延迟来扰乱有丝分裂。Dynarrestin可逆地抑制胞质动力蛋白2依赖性的纤束内运输（IFT88）和Smo在纤毛内的流动，而不干扰纤毛的发生，并抑制hh依赖性的神经元前体和肿瘤细胞的增殖。因此，动力霉素是探测细胞质动力蛋白依赖的细胞过程的有价值的工具，也是旨在开发抗癌药物的药物化学计划的有前途的化合物。Höing， Yeh等人发现了dynarrestin，一种刺猬信号通路的新型抑制剂。Dynarrestin以一种可逆的新方式特异性抑制dynein。
Aberrant hedgehog (Hh) signaling contributes to the pathogenesis of multiple cancers. Available inhibitors target Smoothened (Smo), which can acquire mutations causing drug resistance. Thus, compounds that inhibit Hh signaling downstream of Smo are urgently needed. We identified dynarrestin, a novel inhibitor of cytoplasmic dyneins 1 and 2. Dynarrestin acts reversibly to inhibit cytoplasmic dynein 1-dependent microtubule binding and motility in vitro without affecting ATP hydrolysis. It rapidly and reversibly inhibits endosome movement in living cells and perturbs mitosis by inducing spindle misorientation and pseudoprometaphase delay. Dynarrestin reversibly inhibits cytoplasmic dynein 2-dependent intraflagellar transport (IFT) of the cargo IFT88 and flux of Smo within cilia without interfering with ciliogenesis and suppresses Hh-dependent proliferation of neuronal precursors and tumor cells. As such, dynarrestin is a valuable tool for probing cytoplasmic dynein-dependent cellular processes and a promising compound for medicinal chemistry programs aimed at development of anti-cancer drugs. Höing, Yeh et al. identify dynarrestin, a novel inhibitor of the Hedgehog-signaling pathway. Dynarrestin specifically inhibits dynein in a reversible and novel manner.
登录
查看更多内容
影响因子：
10.1
作者：
Brown JM;Witman GB
通讯作者：
Witman GB
影响因子：
3.7
作者：
Hou, Yuqing;Witman, George B.
通讯作者：
Witman, George B.
影响因子：
21.3
作者：
通讯作者：
--
影响因子：
7.3
作者：
Das, Jagabandhu;Chen, Ping;Barrish, Joel C.
通讯作者：
Barrish, Joel C.
影响因子：
64.8
作者：
Corbit, KC;Aanstad, P;Reiter, JF
通讯作者：
Reiter, JF