Compounds that target host cell proteins prevent varicella-zoster virus replication in culture, ex vivo, and in SCID-Hu mice.
Compounds that target host cell proteins prevent varicella-zoster virus replication in culture, ex vivo, and in SCID-Hu mice.
复制标题
DOI：
10.1016/j.antiviral.2010.03.007
复制
发表时间：
2010-06
影响因子：
7.6
通讯作者：
Moffat, Jennifer F.
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Rowe, Jenny;Greenblatt, Rebecca J.;Liu, Dongmei;Moffat, Jennifer F.
关键词：
水痘带状疱疹病毒 (VZV) 在静止 T 细胞、神经元和皮肤细胞中复制。在培养的成纤维细胞 (HFF) 中，VZV 诱导宿主细胞周期蛋白表达和细胞周期蛋白依赖性激酶 (CDK) 活性，而不引起细胞周期进展。 CDK1/细胞周期蛋白 B1 磷酸化主要病毒反式激活因子，CDK 抑制剂 roscovitine 阻止 VZV mRNA 转录。我们研究了针对 CDK 或其他细胞周期酶的其他化合物在培养物、离体和体内的抗病毒作用。通过中性红测定确定细胞毒性和细胞生长停滞剂量。通过噬菌斑测定、基因组拷贝数和生物发光来评估 HFF 的抗病毒作用。阳性对照是阿昔洛韦 (400 μM) 和膦酰乙酸 (PAA, 1 mM)。测试化合物为 roscovitine、aloisine A 和 purvalanol A（CDK 抑制剂）、aphidicolin（抑制人类和疱疹病毒 DNA 聚合酶）、L-含羞草碱（间接抑制人类 DNA 聚合酶）和 DRB（抑制酪蛋白激酶 2）。所有这些都具有低于细胞生长停滞所需浓度的抗病毒作用。在皮肤器官培养中以 EC99 剂量对化合物进行了测试；除阿洛辛 A 和 purvalanol A 外，所有药物均能阻止 VZV 在皮肤中的复制。在具有皮肤异种移植物的 SCID 小鼠中，roscovitine（0.7 毫克/公斤/天）与 PAA（36 毫克/公斤/天）一样有效。这里描述的筛选系统是评估新型水痘带状疱疹病毒抗病毒药物的有用模型。
Varicella-zoster virus (VZV) replicates in quiescent T cells, neurons, and skin cells. In cultured fibroblasts (HFFs), VZV induces host cyclin expression and cyclin-dependent kinase (CDK) activity without causing cell cycle progression. CDK1/cyclin B1 phosphorylates the major viral transactivator, and the CDK inhibitor roscovitine prevents VZV mRNA transcription. We investigated the antiviral effects of additional compounds that target CDKs or other cell cycle enzymes in culture, ex vivo, and in vivo. Cytotoxicity and cell growth arrest doses were determined by Neutral Red assay. Antiviral effects were evaluated in HFFs by plaque assay, genome copy number, and bioluminescence. Positive controls were acyclovir (400 μM) and phosphonoacetic acid (PAA, 1 mM). Test compounds were roscovitine, aloisine A, and purvalanol A (CDK inhibitors), aphidicolin (inhibits human and herpesvirus DNA polymerase), L-mimosine (indirectly inhibits human DNA polymerase), and DRB (inhibits casein kinase 2). All had antiviral effects below the concentrations required for cell growth arrest. Compounds were tested in skin organ culture at EC99 doses; all prevented VZV replication in skin, except for aloisine A and purvalanol A. In SCID mice with skin xenografts, roscovitine (0.7 mg/kg/day) was as effective as PAA (36 mg/kg/day). The screening systems described here are useful models for evaluating novel antiviral drugs for VZV.
登录
查看更多内容
DOI：
10.1111/j.1432-1033.1990.tb15280.x
发表时间：
1990-01-12
期刊：
EUROPEAN JOURNAL OF BIOCHEMISTRY
影响因子：
--
作者：
MEGGIO, F;SHUGAR, D;PINNA, LA
通讯作者：
PINNA, LA
影响因子：
3.7
作者：
Bresnahan, WA;Boldogh, I;Albrecht, T
通讯作者：
Albrecht, T
影响因子：
5.2
作者：
HAY, J;BROWN, SM;SUBAKSHARPE, JH
通讯作者：
SUBAKSHARPE, JH
影响因子：
82.9
作者：
Goga, Andrei;Yang, Dun;Bishop, J. Michael
通讯作者：
Bishop, J. Michael
影响因子：
5.4
作者：
Leisenfelder, Stacey A.;Moffat, Jennifer F.
通讯作者：
Moffat, Jennifer F.