Zebrafish slc30a10 deficiency revealed a novel compensatory mechanism of Atp2c1 in maintaining manganese homeostasis.
Zebrafish slc30a10 deficiency revealed a novel compensatory mechanism of Atp2c1 in maintaining manganese homeostasis.
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斑马鱼slc30a10缺陷揭示了Atp2c1维持锰稳态的新补偿机制
DOI：
10.1371/journal.pgen.1006892
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发表时间：
2017-07
期刊：
影响因子：
4.5
通讯作者：
Wang F
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Xia Z;Wei J;Li Y;Wang J;Li W;Wang K;Hong X;Zhao L;Chen C;Min J;Wang F
最近的研究发现，编码锰（MN）外排转运蛋白的人类SLC30A10基因的突变与甲状腺素，多余炎和肝硬化（HMDPC）的高镁质血症有关。但是，Mn代谢与HMDPC之间的关系知之甚少，并且没有针对这种疾病的具体治疗方法。在这里，我们使用CRISPR/CAS9系统生成了两个斑马鱼SLC30A10突变线。与野生型动物相比，突变的成年动物的全身性MN水平明显更高，而MN在突变胚胎的大脑和肝脏中积累了响应外源MN。有趣的是，SLC30A10突变体在成年期出现神经缺陷，以及在胚胎阶段的环境MN诱导的锰。此外，突变动物损害了多巴胺能和GABA能信号传导。最后，突变动物出现脂肪变性，肝纤维化和多性炎症，伴随着EPO的表达增加。这种表型是通过EDTA-CANA2螯合疗法和补充铁的部分挽救的。有趣的是，在SLC30A10表达发作之前，表达ATP2C1（ATPase分泌途径Ca2+转运1）受到MN暴露的保护突变胚，这表明在没有SLC30A10的情况下，ATP2C1的代偿作用。值得注意的是，表达SLC30A10的野生型或突变形式的形式足以抑制斑马鱼胚胎和HeLa细胞中MN挑战的ATP2C1的影响。这些发现表明，激活ATP2C1或恢复MN诱导的ATP2C1运输可以减少MN的积累，从而为治疗HMDPC提供了可能的靶标。
锰转运蛋白SLC30A10的功能受损与HMDPC有关（肌张力障碍，多余毛细血管高和cirhoshosis），这是一种早期发作的代谢障碍，在临床上通过增加的全身性MN水平，神经学障碍，多性性损伤，多性性疾病和肝损伤来表征。目前没有针对HMDPC的特定治疗方法。此外，了解MN代谢的基础的机制知之甚少，从而阻碍了有效治疗的发展。为了研究MN代谢的基础生理过程并开发HMDPC的新疾病模型，我们使用CRISPR/CAS9系统生成了两个斑马鱼SLC30A10突变型线，发现这些突变体通常与HMDPC相关。此外，我们在没有SLC30A10的情况下确定了ATP2C1的推定补偿性作用，以调节MN代谢。这些发现提供了一种有价值的工具，用于研究锰失调在神经系统退行性疾病中的作用，并可用于开发用于管理MN积累的新药理方法。
Recent studies found that mutations in the human SLC30A10 gene, which encodes a manganese (Mn) efflux transporter, are associated with hypermanganesemia with dystonia, polycythemia, and cirrhosis (HMDPC). However, the relationship between Mn metabolism and HMDPC is poorly understood, and no specific treatments are available for this disorder. Here, we generated two zebrafish slc30a10 mutant lines using the CRISPR/Cas9 system. Compared to wild-type animals, mutant adult animals developed significantly higher systemic Mn levels, and Mn accumulated in the brain and liver of mutant embryos in response to exogenous Mn. Interestingly, slc30a10 mutants developed neurological deficits in adulthood, as well as environmental Mn-induced manganism in the embryonic stage; moreover, mutant animals had impaired dopaminergic and GABAergic signaling. Finally, mutant animals developed steatosis, liver fibrosis, and polycythemia accompanied by increased epo expression. This phenotype was rescued partially by EDTA- CaNa2 chelation therapy and iron supplementation. Interestingly, prior to the onset of slc30a10 expression, expressing ATP2C1 (ATPase secretory pathway Ca2+ transporting 1) protected mutant embryos from Mn exposure, suggesting a compensatory role for Atp2c1 in the absence of Slc30a10. Notably, expressing either wild-type or mutant forms of SLC30A10 was sufficient to inhibit the effect of ATP2C1 in response to Mn challenge in both zebrafish embryos and HeLa cells. These findings suggest that either activating ATP2C1 or restoring the Mn-induced trafficking of ATP2C1 can reduce Mn accumulation, providing a possible target for treating HMDPC.
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影响因子：
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作者：
Fitsanakis VA;Zhang N;Garcia S;Aschner M
通讯作者：
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DOI：
10.1016/j.jsbmb.2016.04.006
发表时间：
2016-10-01
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作者：
da Silva, Tatiana Claro;Hiller, Christian;Kullak-Ublick, Gerd A.
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Ganis JJ;Hsia N;Trompouki E;de Jong JL;DiBiase A;Lambert JS;Jia Z;Sabo PJ;Weaver M;Sandstrom R;Stamatoyannopoulos JA;Zhou Y;Zon LI
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