Molecular imaging of Alzheimer's disease-related gamma-secretase in mice and nonhuman primates.
Molecular imaging of Alzheimer's disease-related gamma-secretase in mice and nonhuman primates.
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DOI：
10.1084/jem.20182266
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发表时间：
2020-12-07
期刊：
影响因子：
--
通讯作者：
Zhang C
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Xu Y;Wang C;Wey HY;Liang Y;Chen Z;Choi SH;Ran C;Rynearson KD;Bernales DR;Koegel RE;Fiedler SA;Striar R;Wagner SL;Tanzi RE;Zhang C
阿尔茨海默病相关γ-分泌酶是一个主要的药物靶点，其大脑区域表达和分布在很大程度上仍然未知。本研究描述了一种分子成像探针的发展，以揭示在啮齿动物和猕猴中具有翻译潜力的γ-分泌酶。阿尔茨海默病（AD）的发病机制主要是由淀粉样蛋白-β前体蛋白（APP）通过β-和γ-分泌酶裂解产生的淀粉样蛋白-β-42 （Aβ42）肽在大脑中的积累所驱动的。γ-分泌酶是阿尔茨海默病的主要药物靶点；然而，其大脑区域的表达和分布在很大程度上仍然未知。在这里，我们的目标是开发可视化γ-分泌酶的分子成像工具。我们使用我们最近开发的γ-分泌酶调节剂（GSMs）合成了我们的基于gsm的显像剂，[11C]SGSM-15606。随后，我们在啮齿类动物（包括AD转基因动物）和猕猴中进行了分子成像，结果表明我们的探针具有良好的脑摄取和选择性，稳定的代谢，以及成像γ-分泌酶在大脑中的适当动力学和分布。有趣的是，啮齿类动物和猕猴的某些大脑区域具有γ-分泌酶的高表达，这表明γ-分泌酶的功能守恒。总的来说，我们提供了第一个γ-分泌酶的分子脑成像，这不仅可以加速我们对阿尔茨海默病的药物发现，而且可以促进我们对阿尔茨海默病的理解。
Alzheimer’s disease–related γ-secretase is a prime drug target whose brain regional expression and distribution remain largely unknown. This study describes the development of a molecular imaging probe to reveal γ-secretase in rodents and macaques with translational potentials in humans. The pathogenesis of Alzheimer’s disease (AD) is primarily driven by brain accumulation of the amyloid-β-42 (Aβ42) peptide generated from the amyloid-β precursor protein (APP) via cleavages by β- and γ-secretase. γ-Secretase is a prime drug target for AD; however, its brain regional expression and distribution remain largely unknown. Here, we are aimed at developing molecular imaging tools for visualizing γ-secretase. We used our recently developed γ-secretase modulators (GSMs) and synthesized our GSM-based imaging agent, [11C]SGSM-15606. We subsequently performed molecular imaging in rodents, including AD transgenic animals, and macaques, which revealed that our probe displayed good brain uptake and selectivity, stable metabolism, and appropriate kinetics and distribution for imaging γ-secretase in the brain. Interestingly, rodents and macaques shared certain brain areas with high γ-secretase expression, suggesting a functional conservation of γ-secretase. Collectively, we have provided the first molecular brain imaging of γ-secretase, which may not only accelerate our drug discovery for AD but also advance our understanding of AD.
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DOI：
10.1007/s00259-014-2753-3
发表时间：
2014-07
影响因子：
9.1
作者：
Landau, S. M.;Thomas, B. A.;Thurfjell, L.;Schmidt, M.;Margolin, R.;Mintun, M.;Pontecorvo, M.;Baker, S. L.;Jagust, W. J.
通讯作者：
Jagust, W. J.
影响因子：
4
作者：
Gertsik, Natalya;Chau, De-Ming;Li, Yue-Ming
通讯作者：
Li, Yue-Ming
影响因子：
4.8
作者：
Iben, Lawrence G.;Olson, Richard E.;Toyn, Jeremy H.
通讯作者：
Toyn, Jeremy H.
影响因子：
11.2
作者：
Klunk, WE;Engler, H;Långström, B
通讯作者：
Långström, B
影响因子：
11
作者：
Brendel, M.;Jaworska, A.;Rominger, A.
通讯作者：
Rominger, A.