Tbx1 regulates progenitor cell proliferation in the dental epithelium by modulating Pitx2 activation of p21.
Tbx1 regulates progenitor cell proliferation in the dental epithelium by modulating Pitx2 activation of p21.
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DOI：
10.1016/j.ydbio.2010.08.031
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发表时间：
2010-11-15
影响因子：
2.7
通讯作者：
Amendt BA
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Cao H;Florez S;Amen M;Huynh T;Skobe Z;Baldini A;Amendt BA
Tbx1基因敲除小鼠呈现出在迪乔治综合征患者中观察到的表型效应，然而，Tbx1调节颅面和牙齿发育的分子机制尚不清楚。对Tbx1基因敲除小鼠的分析显示门齿过小、颈环较小，并且BrdU标记显示上皮细胞增殖存在缺陷。此外，Tbx1基因敲除小鼠的磨牙缺乏正常的牙尖形态。有趣的是，p21（与细胞周期停滞相关）在Tbx1基因敲除胚胎的牙上皮中表达上调。这些数据表明，Tbx1抑制p21的表达以允许牙上皮颈环中的细胞增殖，然而Tbx1并不直接调节p21的表达。一种新的分子机制已被确定，即Tbx1抑制Pitx2的转录活性并降低Pitx2靶基因p21、Lef - 1和Pitx2c的表达。在PITX2C转基因小鼠胚胎成纤维细胞（MEF）中p21蛋白增加，并且染色质免疫沉淀分析表明内源性Pitx2与p21启动子结合。Tbx1减弱内源性p21表达的PITX2激活作用，并且Tbx1基因敲除的MEF显示Pitx2a增加以及Pitx2c异构体表达的激活。Tbx1与PITX2的C末端发生物理相互作用，并抑制PITX2对p21、LEF - 1和Pitx2c启动子的转录激活。Tbx1基因敲除/ + /Pitx2基因敲除/ + 双杂合小鼠出现一颗额外的类似前磨牙的牙齿，揭示了这些因子之间存在遗传相互作用。Tbx1抑制PITX2对p21激活的能力可能促进细胞增殖。此外，PITX2对p21的调节揭示了PITX2在抑制细胞增殖方面的新作用。这些数据展示了Tbx1在牙齿形态发生中的新功能机制，并为迪乔治综合征患者的颅面缺陷提供了分子基础。
Tbx1−/− mice present with phenotypic effects observed in DiGeorge syndrome patients however, the molecular mechanisms of Tbx1 regulating craniofacial and tooth development are unclear. Analyses of the Tbx1 null mice reveal incisor microdontia, small cervical loops and BrdU labeling reveals a defect in epithelial cell proliferation. Furthermore, Tbx1 null mice molars are lacking normal cusp morphology. Interestingly, p21 (associated with cell cycle arrest) is up regulated in the dental epithelium of Tbx1−/− embryos. These data suggest that Tbx1 inhibits p21 expression to allow for cell proliferation in the dental epithelial cervical loop, however Tbx1 does not directly regulate p21 expression. A new molecular mechanism has been identified where Tbx1 inhibits Pitx2 transcriptional activity and decreases the expression of Pitx2 target genes, p21, Lef-1 and Pitx2c. p21 protein is increased in PITX2C transgenic mouse embryo fibroblasts (MEF) and chromatin immunoprecipitation assays demonstrate endogenous Pitx2 binding to the p21 promoter. Tbx1 attenuates PITX2 activation of endogenous p21 expression and Tbx1 null MEFs reveal increased Pitx2a and activation of Pitx2c isoform expression. Tbx1 physically interacts with the PITX2 C-terminus and represses PITX2 transcriptional activation of the p21, LEF-1, and Pitx2c promoters. Tbx1−/+/Pitx2−/+ double heterozygous mice present with an extra premolar-like tooth revealing a genetic interaction between these factors. The ability of Tbx1 to repress PITX2 activation of p21 may promote cell proliferation. In addition, PITX2 regulation of p21 reveals a new role for PITX2 in repressing cell proliferation. These data demonstrate new functional mechanisms for Tbx1 in tooth morphogenesis and provide a molecular basis for craniofacial defects in DiGeorge syndrome patients.
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