Constrained chromatin accessibility in PU.1-mutated agammaglobulinemia patients.
Constrained chromatin accessibility in PU.1-mutated agammaglobulinemia patients.
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PU.1突变无丙种球蛋白血症患者的染色质可及性受限
DOI：
10.1084/jem.20201750
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发表时间：
2021-07-05
期刊：
影响因子：
--
通讯作者：
Romberg N
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Le Coz C;Nguyen DN;Su C;Nolan BE;Albrecht AV;Xhani S;Sun D;Demaree B;Pillarisetti P;Khanna C;Wright F;Chen PA;Yoon S;Stiegler AL;Maurer K;Garifallou JP;Rymaszewski A;Kroft SH;Olson TS;Seif AE;Wertheim G;Grant SFA;Vo LT;Puck JM;Sullivan KE;Routes JM;Zakharova V;Shcherbina A;Mukhina A;Rudy NL;Hurst ACE;Atkinson TP;Boggon TJ;Hakonarson H;Abate AR;Hajjar J;Nicholas SK;Lupski JR;Verbsky J;Chinn IK;Gonzalez MV;Wells AD;Marson A;Poon GMK;Romberg N
PU.1单倍不足减少了关键转录因子对开放染色质区域的访问，破坏了必需的阶段特异性转录程序，并在亲B细胞向前B细胞转变时阻止了人B细胞发育。先锋转录因子（TF）PU.1通过解压缩干细胞异染色质并允许非先锋TF进入否则无法进入的基因组位点来控制造血细胞的命运。PU.1缺陷致命地阻止小鼠的淋巴细胞生成和骨髓生成，但人类先天性PU.1疾病以前没有被描述过。我们研究了6名不相关的无丙种球蛋白血症患者，每个人都携带一个SPI 1（编码PU.1的基因）的杂合突变（4个新生突变，2个非定相突变）。受影响的患者缺乏循环B细胞，并拥有很少的传统树突状细胞。将疾病相似的SPI 1突变引入人造血干细胞和祖细胞损害体外B细胞和髓样细胞分化的早期患者SPI 1突变编码不稳定的PU.1蛋白，不能核定位或结合靶DNA。在PU.1-单倍不足的前B细胞系中，常染色质不易接近对B细胞发育至关重要的非先锋TF，并且与前B细胞向前B细胞过渡相关的基因表达模式被破坏。我们的研究结果从分子水平描述了一种新的无丙种球蛋白血症，并强调了PU.1作为造血常染色质守门人的关键性、剂量依赖性作用。
PU.1 haploinsufficiency reduces the access of key transcription factors to open chromatin regions, undermines essential stage-specific transcriptional programs, and arrests human B cell development at the pro– to pre–B cell transition. The pioneer transcription factor (TF) PU.1 controls hematopoietic cell fate by decompacting stem cell heterochromatin and allowing nonpioneer TFs to enter otherwise inaccessible genomic sites. PU.1 deficiency fatally arrests lymphopoiesis and myelopoiesis in mice, but human congenital PU.1 disorders have not previously been described. We studied six unrelated agammaglobulinemic patients, each harboring a heterozygous mutation (four de novo, two unphased) of SPI1, the gene encoding PU.1. Affected patients lacked circulating B cells and possessed few conventional dendritic cells. Introducing disease-similar SPI1 mutations into human hematopoietic stem and progenitor cells impaired early in vitro B cell and myeloid cell differentiation. Patient SPI1 mutations encoded destabilized PU.1 proteins unable to nuclear localize or bind target DNA. In PU.1-haploinsufficient pro–B cell lines, euchromatin was less accessible to nonpioneer TFs critical for B cell development, and gene expression patterns associated with the pro– to pre–B cell transition were undermined. Our findings molecularly describe a novel form of agammaglobulinemia and underscore PU.1’s critical, dose-dependent role as a hematopoietic euchromatin gatekeeper.
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DOI：
10.1093/bioinformatics/btu638
发表时间：
2015-01-15
期刊：
Bioinformatics (Oxford, England)
影响因子：
--
作者：
Anders S;Pyl PT;Huber W
通讯作者：
Huber W
影响因子：
2.3
作者：
Ciau-Uitz, Aldo;Wang, Lu;Liu, Feng
通讯作者：
Liu, Feng
影响因子：
16
作者：
Heinz S;Benner C;Spann N;Bertolino E;Lin YC;Laslo P;Cheng JX;Murre C;Singh H;Glass CK
通讯作者：
Glass CK
DOI：
10.1073/pnas.022042699
发表时间：
2002-03-19
影响因子：
11.1
作者：
Facchetti, F;Cella, M;Colonna, M
通讯作者：
Colonna, M
影响因子：
16.6
作者：
Demaree B;Delley CL;Vasudevan HN;Peretz CAC;Ruff D;Smith CC;Abate AR
通讯作者：
Abate AR