Oligodendrocyte-encoded HIF function couples postnatal myelination and white matter angiogenesis.
Oligodendrocyte-encoded HIF function couples postnatal myelination and white matter angiogenesis.
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DOI：
10.1016/j.cell.2014.04.052
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发表时间：
2014-07-17
期刊：
影响因子：
64.5
通讯作者：
Rowitch DH
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Yuen TJ;Silbereis JC;Griveau A;Chang SM;Daneman R;Fancy SPJ;Zahed H;Maltepe E;Rowitch DH
髓鞘为脑的白色物质束中的轴突提供关键的功能和营养支持。少突胶质细胞前体细胞（OPCs）在发育过程中具有非凡的代谢需求，因为它们分化产生多个髓鞘片段，这意味着它们必须首先获得足够的血液供应。然而，协调髓鞘形成和血管生成的机制尚不清楚。在这里，我们表明，由OPC编码的缺氧诱导因子（HIF）功能介导的氧张力是出生后髓鞘形成的重要调节因子。组成性HIF 1/2α稳定化通过经典Wnt 7a/7 b的自分泌激活导致OPC成熟停滞。令人惊讶的是，这种OPC还显示旁分泌活性，其在体内诱导过度的出生后白色物质血管生成，并在体外直接刺激内皮细胞增殖。相反，OPC特异性HIF 1/2α功能丧失导致胼胝体中血管生成不足和灾难性轴突损失。这些发现表明，OPC-内源性HIF信号夫妇出生后白色物质血管生成，轴突的完整性和哺乳动物前脑髓鞘形成的开始。
Myelin sheaths provide critical functional and trophic support for axons in white matter tracts of the brain. Oligodendrocyte precursor cells (OPCs) have extraordinary metabolic requirements during development as they differentiate to produce multiple myelin segments, implying they must first secure adequate access to blood supply. However, mechanisms that coordinate myelination and angiogenesis are unclear. Here, we show that oxygen tension, mediated by OPC-encoded hypoxia-inducible factor (HIF) function, is an essential regulator of postnatal myelination. Constitutive HIF1/2α stabilization resulted in OPC maturation arrest through autocrine activation of canonical Wnt7a/7b. Surprisingly, such OPCs also show paracrine activity that induces excessive postnatal white matter angiogenesis in vivo, and directly stimulates endothelial cell proliferation in vitro. Conversely, OPC-specific HIF1/2α loss-of-function leads to insufficient angiogenesis in corpus callosum and catastrophic axon loss. These findings indicate that OPC-intrinsic HIF signaling couples postnatal white matter angiogenesis, axon integrity and the onset of myelination in mammalian forebrain.
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通讯作者：
Nave, Klaus-Armin