Iron metabolism regulates p53 signaling through direct heme-p53 interaction and modulation of p53 localization, stability, and function.
Iron metabolism regulates p53 signaling through direct heme-p53 interaction and modulation of p53 localization, stability, and function.
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铁代谢通过直接血红素-p53 相互作用以及 p53 定位、稳定性和功能的调节来调节 p53 信号转导
DOI：
10.1016/j.celrep.2014.02.042
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发表时间：
2014-04-10
期刊：
影响因子：
8.8
通讯作者：
Hu R
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Shen J;Sheng X;Chang Z;Wu Q;Wang S;Xuan Z;Li D;Wu Y;Shang Y;Kong X;Yu L;Li L;Ruan K;Hu H;Huang Y;Hui L;Xie D;Wang F;Hu R
铁过量与多种人类癌症的肿瘤发生密切相关，但其潜在机制尚不清楚。最近，铁剥夺已成为一种主要的化疗策略，但它仅对部分人类恶性肿瘤具有肿瘤抑制作用。在此，我们报告在铁过量时肿瘤抑制蛋白p53会下调。引人注目的是，铁卟啉血红素与p53蛋白结合，干扰p53与DNA的相互作用，并引发p53从细胞核输出及在细胞质中的降解。此外，在致瘤性实验中，铁剥夺抑制了野生型p53依赖的肿瘤生长，这表明野生型p53信号通路的上调是铁剥夺选择性疗效的基础。因此，我们的研究结果确定了铁/血红素稳态与p53信号通路调控之间的直接联系，这不仅为铁过量相关的肿瘤发生机制提供了深入见解，还有助于预测和改善基于铁剥夺的化疗效果。
Iron excess is closely associated with tumorigenesis in multiple types of human cancers, with underlying mechanisms yet unclear. Recently, iron deprivation has emerged as a major strategy for chemotherapy, but it exerts tumor suppression only on select human malignancies. Here, we report that the tumor suppressor protein p53 is downregulated during iron excess. Strikingly, the iron polyporphyrin heme binds to p53 protein, interferes with p53-DNA interactions, and triggers both nuclear export and cytosolic degradation of p53. Moreover, in a tumorigenicity assay, iron deprivation suppressed wild-type p53-dependent tumor growth, suggesting that upregulation of wild-type p53 signaling underlies the selective efficacy of iron deprivation. Our findings thus identify a direct link between iron/heme homeostasis and the regulation of p53 signaling, which not only provides mechanistic insights into iron-excess-associated tumorigenesis but may also help predict and improve outcomes in iron-deprivation-based chemotherapy.
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