Engaging a Non-catalytic Cysteine Residue Drives Potent and Selective Inhibition of Caspase-6.
Engaging a Non-catalytic Cysteine Residue Drives Potent and Selective Inhibition of Caspase-6.
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DOI：
10.1021/jacs.2c12240
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发表时间：
2023-05-10
影响因子：
15
通讯作者：
Leung, Kevin K.
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Horn, Kurt S. Van;Wang, Dongju;Medina-Cleghorn, Daniel;Lee, Peter S.;Bryant, Clifford;Altobelli, Chad;Jaishankar, Priyadarshini;Ng, Raymond A.;Ambrose, Andrew J.;Tang, Yinyan;Renslo, Adam R.;Arkin, Michelle R.;Leung, Kevin K.
半胱天冬酶是一类半胱氨酸依赖性蛋白酶家族，在炎症和细胞凋亡中具有重要的细胞功能，同时也与人类疾病有关。由于高度保守的活性位点和催化机制，研究caspase功能的经典化学工具缺乏对特定caspase家族成员的选择性。为了克服这一限制，我们靶向了caspase-6（C6）特有的非催化性半胱氨酸残基（C264），这是一种神秘且研究不足的caspase亚型。从半胱氨酸捕获筛选中鉴定的二硫键配体开始，我们使用结构信息共价配体设计来产生C6的有效的不可逆抑制剂（3a）和化学蛋白质组学探针（13-t），其表现出前所未有的对其他半胱天冬酶家族成员的选择性和高蛋白质组选择性。这种方法和所描述的新工具将能够严格询问caspase-6在发育生物学以及炎症和神经退行性疾病中的作用。
Caspases are a family of cysteine-dependent proteases with important cellular functions in inflammation and apoptosis, while also implicated in human diseases. Classical chemical tools to study caspase functions lack selectivity for specific caspase family members due to highly conserved active sites and catalytic machinery. To overcome this limitation, we targeted a non-catalytic cysteine residue (C264) unique to caspase-6 (C6), an enigmatic and understudied caspase isoform. Starting from disulfide ligands identified in a cysteine trapping screen, we used a structure-informed covalent ligand design to produce potent, irreversible inhibitors (3a) and chemoproteomic probes (13-t) of C6 that exhibit unprecedented selectivity over other caspase family members and high proteome selectivity. This approach and the new tools described will enable rigorous interrogation of the role of caspase-6 in developmental biology and in inflammatory and neurodegenerative diseases.
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影响因子：
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作者：
Hallenbeck KK;Turner DM;Renslo AR;Arkin MR
通讯作者：
Arkin MR
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Arrowsmith CH;Audia JE;Austin C;Baell J;Bennett J;Blagg J;Bountra C;Brennan PE;Brown PJ;Bunnage ME;Buser-Doepner C;Campbell RM;Carter AJ;Cohen P;Copeland RA;Cravatt B;Dahlin JL;Dhanak D;Edwards AM;Frederiksen M;Frye SV;Gray N;Grimshaw CE;Hepworth D;Howe T;Huber KV;Jin J;Knapp S;Kotz JD;Kruger RG;Lowe D;Mader MM;Marsden B;Mueller-Fahrnow A;Müller S;O'Hagan RC;Overington JP;Owen DR;Rosenberg SH;Roth B;Ross R;Schapira M;Schreiber SL;Shoichet B;Sundström M;Superti-Furga G;Taunton J;Toledo-Sherman L;Walpole C;Walters MA;Willson TM;Workman P;Young RN;Zuercher WJ
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Zuercher WJ
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Offen, Daniel