Caspase-3 knockout attenuates radiation-induced tumor repopulation via impairing the ATM/p53/Cox-2/PGE(2) pathway in non-small cell lung cancer.
Caspase-3 knockout attenuates radiation-induced tumor repopulation via impairing the ATM/p53/Cox-2/PGE(2) pathway in non-small cell lung cancer.
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DOI：
10.18632/aging.103984
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发表时间：
2020-11-07
期刊：
影响因子：
--
通讯作者：
Huang Q
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Zhao M;Wang Y;Zhao Y;He S;Zhao R;Song Y;Cheng J;Gong Y;Xie J;Wang Y;Hu B;Tian L;Huang Q
放射治疗是治疗非小细胞肺癌的有效方法。然而，受到照射的垂死肿瘤细胞在放射治疗过程中会产生强大的生长刺激信号，促进邻近幸存的肿瘤细胞重新繁殖，从而导致肿瘤复发。我们研究了caspase-3在非小细胞肺癌放疗后再增殖中的作用。我们发现放射治疗在NSCLC细胞中诱导了DNA损伤反应(DDR)，激活了caspase-3，并促进了肿瘤的再生长。出乎意料的是，Caspase-3基因敲除通过减少核酸内切酶G(Endog)的核迁移，从而减弱了共济失调-毛细血管扩张突变(ATM)/P53启动的DDR，从而降低了辐射后死亡的肿瘤细胞的促生长作用。我们还发现P53是COX-2/PGE2轴的调节因子，它参与了caspase-3诱导的放射治疗后的肿瘤再生长。此外，注射Caspase-3基因敲除的NSCLC细胞会损害裸鼠模型中的肿瘤生长。我们的研究结果表明，caspase-3通过激活DDR和下游的COX-2/PGE2轴促进NSCLC细胞中的肿瘤再生长。因此，caspase-3诱导的ATM/P53/COX-2/PGE2信号通路可能为减少NSCLC放疗后复发提供潜在的治疗靶点。
Radiotherapy is an effective treatment for non-small cell lung cancer (NSCLC). However, irradiated, dying tumor cells generate potent growth stimulatory signals during radiotherapy that promote the repopulation of adjacent surviving tumor cells to cause tumor recurrence. We investigated the function of caspase-3 in NSCLC repopulation after radiotherapy. We found that radiotherapy induced a DNA damage response (DDR), activated caspase-3, and promoted tumor repopulation in NSCLC cells. Unexpectedly, caspase-3 knockout attenuated the ataxia-telangiectasia mutated (ATM)/p53-initiated DDR by decreasing nuclear migration of endonuclease G (EndoG), thereby reducing the growth-promoting effect of irradiated, dying tumor cells. We also identified p53 as a regulator of the Cox-2/PGE2 axis and its involvement in caspase-3-induced tumor repopulation after radiotherapy. In addition, injection of caspase-3 knockout NSCLC cells impaired tumor growth in a nude mouse model. Our findings reveal that caspase-3 promotes tumor repopulation in NSCLC cells by activating DDR and the downstream Cox-2/PGE2 axis. Thus, caspase-3-induced ATM/p53/Cox-2/PGE2 signaling pathway could provide potential therapeutic targets to reduce NSCLC recurrence after radiotherapy.
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