Mammalian miRNA RISC recruits CAF1 and PABP to affect PABP-dependent deadenylation.
Mammalian miRNA RISC recruits CAF1 and PABP to affect PABP-dependent deadenylation.
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DOI：
10.1016/j.molcel.2009.08.004
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发表时间：
2009-09-24
期刊：
影响因子：
16
通讯作者：
Sonenberg, Nahum
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Fabian, Marc R.;Mathonnet, Geraldine;Sundermeier, Thomas;Mathys, Hansruedi;Zipprich, Jakob T.;Svitkin, Yuri V.;Rivas, Fabiola;Jinek, Martin;Wohischlegel, James;Doudna, Jennifer A.;Chen, Chyi-Ying A.;Shyu, Ann-Bin;Yates, John R., III;Hannon, Gregory J.;Filipowicz, Witold;Duchaine, Thomas F.;Sonenberg, Nahum
MicroRNA (miRNA) 通常通过与目标 mRNA 的 3'UTR 碱基配对来抑制 mRNA 表达，从而抑制翻译和/或启动 Poly(A) 尾脱腺苷化和 mRNA 不稳定。在这里，我们研究了小鼠 Krebs-2 腹水提取物中 miRNA 介导的去腺苷化的机制和动力学。我们证明 miRNA 介导的 mRNA 去腺苷化发生在最初的翻译抑制之后，表明 miRNA 作用的两步机制，有助于巩固抑制。我们表明，let-7 miRNA 负载的 RNA 诱导沉默复合物 (miRISC) 与多聚腺苷酸结合蛋白 (PABP) 以及 CAF1 和 CCR4 脱腺苷酸酶相互作用。此外，我们证明 miRNA 介导的去腺苷化依赖于 CAF1 活性和 PABP，后者充当真正的 miRNA 共激活剂。重要的是，我们提供的证据表明 GW182（miRISC 的核心组件）通过其 C 端区域直接与 PABP 相互作用，并且这种相互作用是 miRNA 介导的去腺苷酸化所必需的。
MicroRNAs (miRNAs) inhibit mRNA expression in general by base pairing to the 3′UTR of target mRNAs and consequently inhibiting translation and/or initiating poly(A) tail deadenylation and mRNA destabilization. Here we examine the mechanism and kinetics of miRNA-mediated deadenylation in mouse Krebs-2 ascites extract. We demonstrate that miRNA-mediated mRNA deadenylation occurs subsequent to initial translational inhibition, indicating a two-step mechanism of miRNA action, which serves to consolidate repression. We show that a let-7 miRNA-loaded RNA-induced silencing complex (miRISC) interacts with the poly(A)-binding protein (PABP) and the CAF1 and CCR4 deadenylases. In addition, we demonstrate that miRNA-mediated deadenylation is dependent upon CAF1 activity and PABP, which serves as a bona fide miRNA coactivator. Importantly, we present evidence that GW182, a core component of the miRISC, directly interacts with PABP via its C-terminal region and that this interaction is required for miRNA-mediated deadenylation.
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