CC-1065 und die Duocarmycine: mechanistische Studien zum Verständnis ihrer biologischen Funktion†
CC-1065 und die Duocarmycine: mechanistische Studien zum Verständnis ihrer biologischen Funktion†
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CC-1065 和双癌霉素：生物功能机械研究†
DOI：
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发表时间：
1996
期刊：
影响因子：
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通讯作者：
Douglas S. Johnson
中科院分区：
文献类型：
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作者：
Dale L. Boger;Douglas S. Johnson
Wir fassen hier Arbeiten zusammen, die sich mit den DNA-Alkylierungs-Eigenschaften einer Klasse wirksamer Cytostatica/Antibiotica, zu denen CC-1065 und die Duocarmycine zahlen, befasten, sowie Untersuchungen, diefur diese Verbindungen die elementaren Zusammenhange zwischen Struktur、功能 Reaktivitat 和 biologischem Verhalten ermittelten。 Neben dem Studium der Naturstoffe self haben Untersuchungen mit strukturell stark veranderten, Synthetischen Substraten und den nicht in der Natur vorkommenden (“nichtnaturlichen”) Enantiomeren der Naturstoffe und verwandter Analoga dazu beigetragen, die strukturelle Grundlage Fur die Sequenzselektive双链 DNA 的烷基化是最佳的，并且是元素的结构、化学结构、功能活性和生物化学作用。 DNA-Alkylierung erfolgt 是可逆的、立体电子化的 Adenin-N3-Addition 和 das am wenigsten 取代的活性抗生素-环丙烷环内层 AT-reicher Bindungsstellen 中的小分子。 Sowohl die naturlichen als auch die nichtnaturlichen 对映体烷基化 DNA，并在其中堕落的序列选择在 AT-reiche Regionen 内层的底物中进行排序和结合Alkylierungsstelle beim Eindringen in diese Furche gesteuert und dominiert。在基本结构和特征条件下，化学稳定性和生物稳定性直接受到影响。在 kurzer Zeit wurden vereinfachte，auf Naturstoff-Leitbildern basierende 和 leicht zugangliche Synthetische Substrate mit einer vergleichbaren 和 ausergewohnlichen biologischen Wirksamkeit (IC50 = 1–50 pM) 和 einer verbesserten Wirkung entwickelt。该元素定义了与基本原理有关的元素的定义，以及有关知识和传说的知识。
Wir fassen hier Arbeiten zusammen, die sich mit den DNA-Alkylierungs-Eigenschaften einer Klasse wirksamer Cytostatica/Antibiotica, zu denen CC–1065 und die Duocarmycine zahlen, befasten, sowie Untersuchungen, die fur diese Verbindungen die elementaren Zusammenhange zwischen Struktur, funktioneller Reaktivitat und biologischem Verhalten ermittelten. Neben dem Studium der Naturstoffe selbst haben Untersuchungen mit strukturell stark veranderten, synthetischen Substraten und den nicht in der Natur vorkommenden („nichtnaturlichen”) Enantiomeren der Naturstoffe und verwandter Analoga dazu beigetragen, die strukturelle Grundlage fur die sequenzselektive Alkylierung von Duplex-DNA zu bestimmen, und den Schlussel zum Verstandnis der elementaren Zusammenhange zwischen chemischer Struktur, funktioneller Reaktivitat und biologischem Verhalten geliefert. Die charakteristische DNA-Alkylierung erfolgt durch reversible, stereoelektronisch gesteuerte Adenin-N3-Addition an das am wenigsten substituierte Kohlenstoffatom des aktivierten Antibioticum-Cyclopropanrings innerhalb AT-reicher Bindungsstellen in der kleinen Furche. Sowohl die naturlichen als auch die nichtnaturlichen Enantiomere alkylieren DNA, und in beiden Fallen wird die Sequenzselektivitat durch die bevorzugte nichtkovalente Bindung der Substrate an AT-reiche Regionen innerhalb der schmaleren und tieferen kleinen Furche und durch die Zuganglichkeit der Alkylierungsstelle beim Eindringen in diese Furche gesteuert und dominiert. Unter den elementaren Beziehungen zwischen Struktur und Eigenschaften fallt besonders der direkte Zusammenhang zwischen chemischer oder funktioneller Stabilitat und biologischer Wirksamkeit auf. In kurzer Zeit wurden vereinfachte, auf Naturstoff-Leitbildern basierende und leicht zugangliche synthetische Substrate mit einer vergleichbaren und ausergewohnlichen biologischen Wirksamkeit (IC50 = 1–50 pM) und einer verbesserten Wirkung entwickelt. Die bisher definierten elementaren Zusammenhange konnten den Grundstein fur kunftige Entwicklungen und Fortschritte legen.
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